Доклад

Рак молочной железы (факторы прогноза и лечение).

Заболеваемость раком молочной железы и смертность от этой опухоли в России быстро растут. Общепринято планировать проведение лечения рака в зависимости от стадии, то есть учитывать клинические и морфологические факторы прогноза, характеризующие распространённость опухоли. Дополнительные характеристики опухоли, описывающие особенности её структуры, особенности структуры опухолевых клеток; уровни РЭ и РП, интенсивность включения в опухоль 32Р, либо недостаточно изучены, либо вовсе не изучены. В отечественной литературе недостаточно определены качественное и количественное влияние этих факторов на течение болезни как у больных, перенесших только оперативное лечение, так и у больных, получавших адъювантную терапию. Решение этих вопросов — ключ к дальнейшей индивидуализации лечения и повышению его эффективности.

Цель исследования: изучить набор факторов прогноза течения рака молочной железы I — III стадий в комплексе с анализом местного и системного лечения (слайд 1).

Задачи исследования подразумевали оценку влияния на течение болезни и эффективность лечения следующих факторов: возраста, репродуктивного статуса, момента операции по отношению к фазе овариально-менструального цикла; размеров опухоли, её локализации, формы роста и степени местно-регионарного распространения; гистологических характеристик опухоли; характеристик опухолевых клеток, полученных при проточной цитометрии; уровней РЭ и РП; а также разработку метода внутриопухолевой бета-радиометрии и оценку прогностического значения её результатов (слайд 2).

Всего анализировано течение рака 1-3 стадий у 1756 больных, в том числе у 945 больных “ранним” раком. Все больные получали лечение в клиниках ОНЦ (слайд 3).

Слайд 4. Здесь представлены основные анализируемые факторы прогноза, включая клинические и морфологические признаки местного и регионарного распространения болезни, гистологические характеристики опухоли, данные проточной ДНК-цитометрии, уровни рецепторов эстрогенов и прогестерона, исходное относительное накопление 32Р в опухоли, относительное накопление 32Р в опухоли после лечения, вид оперативного вмешательства, адъювантная эндокринная терапия тамоксифеном, интенсивность дозы химиопрепаратов, вводимых при адъювантной терапии. Исследования производились в лабораториях НИИ клинической онкологии: патологической анатомии, клинической цитологии, клинической биохимии, радиоизотопной диагностики. Статистический анализ материала производился в группе по изучению эффективности лечения онкологических больных.

Как и многие предыдущие авторы, мы наблюдали влияние на показатели выживаемости больных возраста, размера опухоли, клинических и морфологических характеристик местного и местно-регионарного распространения опухоли.

Слайд 5. На нашем материале подтверждается сложившаяся в литературе точка зрения о том, что самые частые гистологические формы рака молочной железы, — дольковый и протоковый (две нижние кривые), не имеют отличий по показателям безрецидивной выживаемости и общей выживаемости у больных без поражения лимфатических узлов, что представлено на данных графиках, а также и у больных с поражением лимфатических узлов. Безрецидивная выживаемость была лучшей у объединённой группы больных с редкими формами рака (папиллярным, слизистым, тубулярным и медуллярным; верхняя кривая), различия безрецидивной выживаемости статистически значимы по сравнению с группой больных протоковым раком.

Степень злокачественности рака остается достоверным признаком прогноза, по нашим данным определение степени злокачественности при раннем (Т1-2N0М0) раке позволяет выделить группу больных с хорошим прогнозом, — это больные с 1 степенью злокачественности, 10-летняя БРВ в этой группе больных составила 90% (слайд 6).

Обнаружение опухолевых клеток в перитуморальных сосудах — важный признак, значительно отягощающий прогноз болезни. И в наших наблюдениях его прогностическое значение подтверждается. Наличие опухолевых клеток в перитуморальных сосудах достоверно ухудшает течение болезни у больных как с поражением лимфатических узлов, так и у больных без такого поражения (слайд 7).

ДНК-плоидность опухолевых клеток — важнейшая характеристика болезни. Для диплоидных опухолей характерны редкое поражение регионарных лимфатических узлов, редкое и медленное развитие метастазов рака, высокие показатели выживаемости больных, что видно на данном слайде у больных «ранним» раком (слайд 8).

Анеуплоидные не тетраплоидные опухоли наблюдаются у основной массы больных, в целом отличаются большей агрессивностью, чем диплоидные опухоли (слайд 9). Здесь это представлено у больных раком T1-2N1M0.

У больных местно распространенным раком среди анеуплоидных не тетраплоидных опухолей наибольшей агрессивностью отличаются опухоли, имеющие несколько клонов анеуплоидных опухолевых клеток (слайд 10, нижняя кривая).

По данным многофакторного анализа у больных без поражения лимфатических узлов индекс плоидности — самый сильный фактор прогноза (слайд 11).

Оценка интенсивности пролиферативных процессов в опухоли по доле клеток, составляющих S-фазу клеточного цикла, или по индексу пролиферативной активности позволяет дополнительно дифференцировать быстро протекающую болезнь от медленно протекающей как среди больных с диплоидными опухолями, так и среди больных с анеуплоидными не тетраплоидными опухолями (слайд 12). В результате учета и индекса плоидности, и индекса пролиферативной активности удается успешно разделить группу больных ранним раком на 3 подгруппы с резко различающимся течением болезни: у больных с диплоидными опухолями и низкой пролиферативной активностью клеток 10-летняя БРВ составляет около 90%; у больных с анеуплоидными не тетраплоидными опухолями и низкой пролиферативной активностью клеток — около 60% и у больных с анеуплоидными не тетраплоидными опухолями и высокой пролиферативной активностью клеток — около 30%.

Слайд 13. Данный слайд иллюстрирует прогностическое влияние уровня рецепторов эстрогенов при отсутствии адъювантной системной терапии, как видим, оно отсутствует.

Влияние уровня рецепторов прогестерона слабо выражено, но статистически значимо, в том числе и при отсутствии адъювантной терапии (слайд 14).

В условиях проведения адъювантной системной терапии прогностическое значение уровней рецепторов эстрогенов и прогестерона резко возрастает (слайд 15). Эндокринная терапия с применением тамоксифена больных раком IIb и III стадий сопровождается выраженной тенденцией к повышению показателей выживаемости больных с РЭ+ опухолями (две верхние кривые) по сравнению с больными, не получавшими системной терапии (кривая белого цвета). У больных с РЭ- опухолями наблюдается обратная тенденция.

Эндокринное лечение больных раком IIb и III стадий с уровнями РП 0,1- 9,9 фмоль/мг белка и 10,0- 99,9 фмоль/мг белка сопровождается тенденциями к повышению показателей безрецидивной выживаемости, при уровне РП>= 100,0 фмоль/мг белка наблюдается статистически значимое повышение безрецидивной выживаемости, у больных с уровнем РП=0 отмечается тенденция к понижению безрецидивной выживаемости по сравнению с больными, не получавшими адъювантной системной терапии и имевшими все уровни РП (слайд 16).

Слайд 17. Многофакторный анализ дополнительно иллюстрирует прогностическую значимость уровней РЭ и РП. При отсутствии адъювантной терапии значимость уровней РЭ и РП невысока.

Слайд 18. При проведении адъювантной терапии их значимость резко возрастает.

32Р — один из первых радионуклидов, изучавшихся в онкологии. В виде фосфата он интенсивно включается в синтетические процессы в клетке, в том числе и в синтез нуклеиновых кислот, поэтому относительное накопление 32Р в опухоли может отражать интенсивность пролиферативных процессов в ней.

Еще в пионерских работах V.A. Low-Beer с соавторами (Low-Beer B.V.A. et al., 1946. Low-Beer V.A., Green R.B. 1952) было показано, что эффективность бета-радиометрии и ее количественный результат сильно зависят от расстояния между сцинцилляционной камерой и поверхностью опухоли, счет радиоактивности опухоли был возможен только в случаях ее поверхностного расположения. Эту особенность радиофосфорного исследования отмечали все, кто им занимался, было очевидно, что выраженная зависимость величины накопления радионуклида в опухоли от расстояния между опухолью и бета-детектором обусловлена низкой энергией бета-частиц, испускаемых 32Р, и, вследствие этого, — очень малой длиной пробега бета-частицы в тканях (в среднем — 3мм).

Стандартизация расстояния между поверхностью опухоли при раке молочной железы и накожным устройством, регистрирующим импульсы, осталась нерешенной проблемой. С другой стороны, понятие «поверхности» опухоли для большинства случаев рака молочной железы является чистой абстракцией, напомним, что клинической и морфологической характеристикой рака является отсутствие четкой границы опухоли. Лучи опухолевой ткани, отходящие от опухолевого массива, развиты от случая к случаю чрезвычайно вариабельно, прикладывание регистрирующего устройства к опухоли осуществляется всякий раз с различным расстоянием от устройства до центра опухоли, что приводит к невоспроизводимым результатам бета-радиометрии и затрудняет их клиническую оценку.

Принципиальная методическая проблема стандартизации расстояния между опухолью и бета-детектором успешно решилась благодаря внедрению последнего в опухолевую ткань. При этом эффективный счет осуществляется с объема тканей 0,3 см3, непосредственно прилежащих к бета-детектору (слайд 19). Остальные проблемы решились с накоплением опыта. Таким образом, нами разработан метод внутриопухолевой бета-радиометрии, он безопасен и дает возможность измерять истинные величины относительного накопления 32Р в опухоли.

Слайд 20. Здесь показано влияние исходного относительного накопления 32Р в опухоли у больных раком Т1-2N0-1М0 на течение болезни. У больных с низким уровнем накопления радионуклида показатели выживаемости значительно превышают таковые больных со средним и высоким уровнями накопления радионуклида. Различия безрецидивной выживаемости наиболее значительны и статистически значимы (р=0,03338), различия общей выживаемости имеют характер тенденции (р=0,06091).

Слайд 21. При многофакторном анализе влияние уровня исходного относительного накопления 32Р в опухоли на прогноз также оказывается весьма значительным, уступая только критерию «Т» и обходя такие признаки, как гистологическая форма, критерий «N», число пораженных лимфатических узлов и уровни РЭ и РП.

Правильное определение операбельности позволяет для каждого больного оптимизировать лечение за счет отказа от операций, сопровождающихся быстрым местнорегионарным возвратом болезни, в пользу модификации и интенсификации консервативного лечения. Как известно, понятие операбельности при РМЖ подразумевает не просто техническую возможность полного удаления опухоли, но возможность достижения с помощью операции стойкого местнорегионарного контроля болезни (С.Haagensen,1965).

Относительное накопление радионуклида в остаточной опухоли после проведения предоперационной терапии определено у 40 больных местно-распространённым раком (Т3-4N0-2M0 и Т1-2N2M0). Все больные имели частичный эффект или стабилизацию, были прооперированы и получали адъювантную системную терапию. Процесс развития местнорегионарного рецидива оценен с помощью построения кривых выживаемости без местнорегионарного рецидива актуриальным методом в группах больных с разным уровнем накопления 32Р (слайд 22). Очевидно, что у больных с относительно высоким уровнем накопления радионуклида вероятность быстрого развития местнорегионарного рецидива значительно выше, чем у больных с низким уровнем, различия достоверны, р<0,02.

Слайд 23. В данной таблице анализируются 33 больные РМЖ I-III стадий. Больные получали консервативное лечение (лучевое, химиотерапевтическое, эндокринное, комплексное) в различных вариантах в качестве предоперационного или самостоятельного лечения. У всех больных был достигнут эффект, который первоначально оценивался как частичный или стабилизация. Этим больным производилось определение относительного накопления радионуклида в остаточной опухоли, затем больные были прослежены 1-6 месяцев и по результатам течения болезни за этот интервал времени была произведена повторная оценка эффекта по критериям ВОЗ.

Средний уровень относительного накопления 32Р в остаточной опухоли в анализируемых группах хорошо коррелировал с наступившим в последующем эффектом: у больных с низким уровнем в последующем наступил полный эффект, у больных с высоким уровнем в дальнейшем наблюдалось прогрессирование опухоли, при средних уровнях накопления 32Р наблюдались истинные состояния стабилизации и частичного эффекта.

Слайд 24. Здесь представлены отдалённые результаты лечения больных раком 1 стадии в зависимости от объёма операции. Можно отметить статистически значимое снижение показателей безрецидивной выживаемости больных, оперированных в объёме секторальной резекции молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией по сравнению с больными, перенесшими радикальную мастэктомию в одном из её вариантов. Аналогичные закономерности отмечались у больных раком T2N0M0(слайд 25).

Одной из возможных причин, отягощающих течение болезни у больных, перенесших секторальную резекцию молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией является более частое обнаружение у них опухолевых клеток в перитуморальных сосудах. Этот прогностически неблагоприятный признак, по-видимому, имеет ятрогенное происхождение, поскольку обнаруживается с нарастающей частотой по мере сокращения объёма иссекаемых тканей или, другими словами, тем чаще, чем ближе к опухоли работает хирург: при радикальной мастэктомии — в 6%, при радикальной резекции — в 13%, при секторальной резекции молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией — в 17%.

Эндокринная терапия с применением тамоксифена, проводившаяся преимущественно больным с опухолями рецепторопозитивными по рецепторам эстрогенов, существенно влияла на течение болезни. У больных «ранним» раком его применение сопровождалось тенденцией к повышению безрецидивной выживаемости, у больных раком IIb и III стадий наблюдалось статистически значимое повышение безрецидивной выживаемости (слайд 26).

Анализ расчёта интенсивности дозы показал, что при проведении адъювантной химиотерапии интенсивность дозы у большинства больных по всем препаратам снижена более, чем на 50% по отношению к расчётной интенсивности дозы. Интенсивность дозы циклофосфана достоверно влияет на результаты лечения больных раком IIb и III стадий, что видно из данного слайда (слайд 27). У больных, получавших химиотерапию со средней интенсивностью дозы циклофосфана, показатели безрецидивной выживаемости и общей выживаемости были достоверно выше соответствующих показателей больных, получавших данный препарат с низкой интенсивностью дозы или не получавших адъювантной терапии. Аналогичные тенденции наблюдались при анализе интенсивности доз тиофосфамида и метотрексата. Таких тенденций не отмечено при анализе интенсивности доз 5-фторурацила, винкристина и доксорубицина.

Выводы.

1. Наши данные подтверждают большое влияние на течение рака молочной железы ряда известных клинических признаков: возраст до 40 лет — фактор плохого прогноза; размер первичной опухоли, симптомы её местного распространения и степень поражения регионарных лимфатических узлов являются очень сильными прогностическими признаками.

2. По нашим данным подтверждается возможность выделения с помощью гистологического исследования факторов относительно благоприятного прогноза: редкие формы рака (папиллярный, слизистый, тубулярный и медуллярный), 1-я степень злокачественности, отсутствие опухолевых клеток в кровеносных и/или лимфатических сосудах, отсутствие метастазов в лимфатических узлах.

3. Индекс плоидности (ДНК) клеток является важнейшей характеристикой опухоли, очень сильно влияющей на прогноз болезни. Для диплоидных и тетраплоидных опухолей характерны относительно редкое поражение регионарных лимфатических узлов (40-47% против 62-78% при анеуплоидных не тетраплоидных опухолях, р<0,05) и высокие показатели 10-летней общей выживаемости (82-86% против 48-21% при анеуплоидных не тетраплоидных опухолях, р<0,05).

4. Оценка интенсивности пролиферативных процессов в опухоли по доле клеток, составляющих S-фазу клеточного цикла, или по индексу пролиферативной активности позволяет дополнительно дифференцировать быстро протекающую болезнь от медленно протекающей как среди больных с диплоидными опухолями, так и среди больных с анеуплоидными не тетраплоидными опухолями.

5. По данным проточной ДНК-цитометрии основной массив больных ранним раком молочной железы (T1-2N0M0) удаётся разделить на три группы с различными отдалёнными результатами: а) больные с диплоидными опухолями и низкой пролиферативной активностью клеток — 10-летняя безрецидивная выживаемость равна 88%; b) больные с анеуплоидными не тетраплоидными опухолями и низкой пролиферативной активностью клеток — 10-летняя безрецидивная выживаемость равна 59%; c) больные с анеуплоидными не тетраплоидными опухолями и высокой пролиферативной активностью клеток — 10-летняя безрецидивная выживаемость равна 29%.

6. Уровень РЭ не является фактором прогноза у больных, не получающих адъювантной системной терапии. Уровень РП в опухоли — слабый фактор прогноза, у больных с РП- опухолями риск развития рецидива болезни в 1,3 раза выше, чем у больных с РП+ опухолями при отсутствии адъювантной системной терапии.

7. В условиях проведения адъювантной системной терапии прогностическое значение уровней РЭ и РП резко возрастает. Эндокринная терапия с применением тамоксифена наиболее эффективна у больных с РЭ+РП+ опухолями.

8. Нами разработан метод внутриопухолевой бета-радиометрии, он безопасен и даёт возможность измерять истинные величины относительного накопления 32Р в опухоли, имеющего прогностическое значение в различных клинических ситуациях: a) низкий уровень исходного относительного накопления 32Р в опухоли позволяет выделить редко рецидивирующие опухоли; b) уровень относительного накопления 32Р в остаточной опухоли может быть использован как дополнительный фактор оценки эффективности консервативного лечения у больных, леченных с частичным эффектом и со стабилизацией (высокий уровень относительного накопления 32Р в опухоли означает наличие быстрорастущей опухоли и неэффективность лечения); с) у больных раком молочной железы III стадии, леченных с частичным эффектом или со стабилизацией, низкий уровень относительного накопления 32Р в остаточной опухоли позволяет констатировать операбельное состояние; высокий уровень относительного накопления 32Р в остаточной опухоли позволяет выделить группу больных в неоперабельном состоянии.

9. По нашим данным радикальные мастэктомии с сохранением большой грудной мышцы или обеих грудных мышц столь же эффективны, как и радикальная мастэктомия по Halsted. На нашем небольшом материале получено статистически значимое ухудшение показателей безрецидивной выживаемости больных раком молочной железы T1-2N0M0, перенесших секторальную резекцию с подмышечной лимфаденэктомией, по сравнению с больными, перенесшими радикальную мастэктомию в одном из её вариантов.

10. Эндокринная терапия с применением тамоксифена, производившаяся преимущественно у больных с РЭ+ опухолями, статистически значимо повышала безрецидивную выживаемость больных раком молочной железы.

11. Анализ расчёта интенсивности дозы показал, что при проведении адъювантной химиотерапии интенсивность дозы всех препаратов у большинства наших больных была снижена более, чем на 50% по отношению к расчётной интенсивности дозы. Интенсивность дозы циклофосфана достоверно влияет на показатели безрецидивной выживаемости и общей выживаемости больных раком молочной железы T1-2N1M0, T3-4N0-2M0 и T1-2N2M0. Адъювантная химиотерапия по схеме CMF у больных, находящихся в менопаузе, неэффективна вне зависимости от интенсивности дозы препаратов.