Глава 10. Рецепторы эстрогенов и прогестерона в первичной опухоли.

Сокращения:

РП+ —  рецептороположительный по рецепторам прогестерона, РП>=10,0 фмоль/мг белка.
РП- —  рецептороотрицательный по рецепторам прогестерона, РП<10,0 фмоль/мг белка.
РЭ+ —  рецептороположительный по рецепторам эстрогенов, РЭ>=10,0 фмоль/мг белка.
РЭ-  —  рецептороотрицательный по рецепторам эстрогенов,  РЭ<10,0 фмоль/мг белка

Определение цитоплазматических РЭ в опухолевой ткани при РМЖ было предложено в качестве метода оценки гормональной зависимости опухоли и предсказания эффективности эндокринной терапии McGuire W.L. в 1975 г. (119). Дополнительное определение уровня РП повышало точность предсказания эффективности терапии диссеминированного РМЖ (135), кроме того было обнаружено влияние уровней РЭ и РП на прогноз болезни (149, 120, 130, 234).

86% диплоидных опухолей были РЭ+, среди анеуплоидных этот процент был статистически значимо ниже -73% (р<0.001, больные со скрининговым раком, 229).

Более 20 лет уровни РЭ и РП при РМЖ активно изучаются, в том числе и в качестве фаторов прогноза течения болезни, однако единая точка зрения на их значимость в прогнозировании отсутствует. По мнению Aaltomaa S. и РЭ, и РП — независимые факторы прогноза (53). По мнению Rosner D. & Lane W.W. ни РЭ, ни РП не влияют на прогноз болезни (216). Между крайними точками зрения есть и промежуточные: РЭ- статус опухоли — фактор плохого прогноза течения РМЖ (213, 180, 148). По мнению другой группы авторов, уровень РП, а не уровень РЭ, является фактором прогноза течения РМЖ (234, 96, 228, 236, 217, 25, 156).

Можно представить, по крайней мере, два механизма, за счет которых реализуется замедление развития болезни у больных с РЭ+ и/или РП+ опухолями. Во-первых, наличие рецепторов этих стероидов в опухоли можно рассматривать как биохимический признак большей степени ее дифференцировки с вытекающими отсюда надеждами на меньшую агрессивность опухоли. Во-вторых, присутствие РЭ и/или РП в опухолевых клетках является признаком гормональной зависимости опухоли, профилактическое применение эндокринной терапии может снижать риск развития метастазов.

Оценить первый механизм возможно при сравнении течения болезни у больных, не получавших адъювантной системной терапии и имеющих различные уровни РЭ и РП.

У 952 больных, находящихся в менопаузе и не получавших адъювантной терапии, были получены противоречивые результаты по влиянию уровня РЭ на течение болезни, так прогноз болезни больных с уровнем РЭ>108 фмоль/мг оказался таким же плохим, как и у больных с уровнем РЭ<10 фмоль/мг, а у больных с уровнем от 10 до 108 фмоль/мг — самым лучшим (235).

Хотченковой Н.В. получены необычные результаты, при РМЖ T1-2N0M0 самые высокие показатели БРВ наблюдались у больных с уровнем РЭ<10 и РП< 10 (51).

Работы 90-х годов, в основном, подтверждают ранее сделанные выводы (167, 104) о том, что адъювантная эндокринная терапия тамоксифеном эффективна у больных с РЭ+ опухолями и неэффективна у больных с РЭ- опухолями (44, 233). P.M. Martin с соавт. отмечали ухудшение течения болезни у больных, находящихся в менопаузе, с РЭ- опухолями, получавших тамоксифен, по сравнению с больными, не получавшими адъювантной терапии; у больных с РЭ+ опухолями эффект тамоксифена был положительным и тем больше, чем выше был уровень РЭ (173). K.B.Horwitz (136), основываясь, в том числе, и на собственном опыте по воздействию тамоксифена на культуры опухолевых клеток in vitro, предостерегает о возможности стимуляции опухолевых клеток тамоксифеном.

По данным Объединённой группы исследователей раннего рака молочной железы (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group), объединяющей материалы большинства доступных рандомизированных исследований, адъювантная терапия тамоксифеном снижает риск возврата болезни у больных с РЭ+ опухолями — на 32%, а у больных с РЭ- опухолями — на 13% (90).

Напротив, Французская группа по изучению адъювантного лечения в ходе рандомизированного кооперированного исследования не нашла зависимости эффекта адъювантной терапии тамоксифеном больных РМЖ, находящихся в менопаузе, от уровня РЭ и РП (183).

При диссеминированном РМЖ с РЭ+ опухолями наличие и уровень РП были дополнительными факторами, связанными с наступлением эффекта (полного+частичного+стабилизации): у больных, получавших тамоксифен, с уровнем РП <10 фмоль/мг белка эффект наблюдался в 43% случаев, у больных с уровнем РП от 10 до 100 фмоль/мг белка — в 53% случаев и у больных с уровнем РП >100 фмоль/мг белка эффект наблюдался в 61% случаев (209). Противоречивые результаты по влиянию уровня РП на эффект тамоксифена у больных диссеминированным РМЖ были получены W.R.Bezwoda с соавт. (73), с одной стороны получены существенные различия в частоте эффекта: при РП- опухолях — 24%, при РП+ — 55%; с другой стороны, при многофакторном анализе оказалось, что только уровень РЭ был существенным показателем, предсказывающим эффект эндокринной терапии.

Может ли быть уровень РЭ или РП показателем, предсказывающим эффективность адъювантной химиотерапии? Этот вопрос был поставлен впервые в 1978 г. Lippman M.E. с соавт. (163), обнаружившими, что у больных диссеминированным РМЖ с РЭ- опухолями эффективность комбинированной химиотерапии выше, чем у больных с РЭ+ опухолями. В 80-х годах ответ был отрицательным и основывался, преимущественно, на том, что частота эффекта химиотерапии при диссеминированном раке больных с РЭ- опухолями и РЭ+ опухолями была одинаковой (132, 141).

Petru E. с соавт. (198) было показано преимущество в выживаемости больных с РЭ+ опухолями, получавших химиотерапию, включающую антрациклины, перед больными с РЭ- опухолями. При проведении неоадъювантной химиотерапии (FAC или эпирубицин + циклофосфан) наибольший непосредственный эффект наблюдался у больных с РП- опухолями, уровень РЭ не имел значения (164).

Проведение адъювантной химиотерапии (FEC) больным, находящимся в менопаузе, оказалось наиболее эффективным у больных с РП- опухолями (183).

10.2. Общий анализ величин РЭ и РП.

Исходный уровень РЭ изучен в первичных опухолях у 1648 больных, исходный уровень РП — в первичных опухолях 1597 больных РМЖ I, II и III стадий. Все больные получали лечение в клиниках ОНЦ РАМН, гистологические исследования производились в лаборатории патоморфологии ОНЦ. Определение уровней РЭ и РП производилось в лаборатории клинической биохимии ОНЦ радиолигандным методом с использованием активированного угля, покрытого декстраном (5). Опухоли, содержащие рецепторы со значениями равными или превышающими 10,0 фмоль/мг белка, расценивались как рецептороположительные, а опухоли с уровнем рецепторов от 0 до 9,9 фмоль/мг белка расценивались как рецептороотрицательные.

Таблица 16. Влияние репродуктивного статуса на уровень РЭ.

Группы

больных

Количество

больных

Средний уровень РЭ в фмоль/мг белка (M+\-m)

Диапазон РЭ в фмоль/мг белка

Частота РЭ- опухолей в %

Репродуктивный период

816

26,0 +/- 1,9

0 — 1002,0

48

Менопауза

757

53,8 +/- 3,8

0 — 1557,0

36

Все

1648

39,5 +/- 2,0

0 — 1557,0

42

Данные о средних уровнях РЭ, диапазоне колебаний величин РЭ и частоте рецепторонегативных опухолей в зависимости от репродуктивного статуса больных представлены в таблице 16. У больных, находящихся в естественной менопаузе, средний уровень РЭ статистически значимо выше, чем у больных репродуктивного периода (р<0.05). У последней группы больных чаще наблюдаются РЭ- опухоли. Сведения о больных, находящихся в искусственной менопаузе, не приведены из-за малочисленности этой группы пациенток.

Фаза овариально-менструльного цикла в момент взятия ткани для исследования рецепторов (трепанобиопсия или операция) статистически значимо не влияет ни на средний уровень РЭ, ни на частоту РЭ- опухолей (таблица 17).

Таблица 17. Фаза овариально-менструального цикла и уровень РЭ.

Фаза цикла

Количество больных

Средний уровень РЭ в фмоль/мг белка (M+\-m)

Частота РЭ- опухолей в %

Фолликулиновая фаза (2-10 дни)

60

19,4 +/- 3,7

52

Лютеиновая фаза (12-30 дни)

337

24,1 +/- 2,1

43

Таблица 18. Влияние репродуктивного статуса на уровень РП.

Группы

больных

Количество

больных

Средний уровень РП в фмоль/мг белка (M+\-m)

Диапазон РП в фмоль/мг белка

Частота РП- опухолей в %

Репродуктивный период

796

49,5 +/- 3,2

0 — 768,6

46

Менопауза

728

35,1 +/- 3,0

0 — 1154,2

53

Все

1597

42,9 +/- 2,2

0 — 1154,2

49

Данные о средних уровнях РП, диапазоне колебаний величин РП и частоте рецепторонегативных опухолей в зависимости от репродуктивного статуса больных представлены в таблице 18. У больных, находящихся в естественной менопаузе, средний уровень РП статистически значимо ниже, чем у больных репродуктивного периода (р<0.05). У больных последней группы реже наблюдаются РП- опухоли.

Мы не обнаружили статистически значимых различий средних величин РП и изменений частоты РП- опухолей в зависимости от фазы овариально-менструального цикла (таблица 19).

Таблица 19. Фаза овариально-менструального цикла и уровень РП.

Фаза цикла

Количество больных

Средний уровень РП в фмоль/мг белка (M+\-m)

Частота РП- опухолей в %

Фолликулиновая фаза (2-10 дни)

60

47,6 +/- 10,4

47

Лютеиновая фаза (12-30 дни)

329

53,6 +/- 4,9

40

Таблица 20. Влияние времени года в момент операции на уровень РЭ у больных репродуктивного периода.

Время года

Количество больных

Средний уровень РЭ в фмоль/мг белка (М*+/-m)

Частота РЭ- опухолей в процентах

1. Зима

203

18,9 +/- 2,5

53,2

2. Весна

215

22,2 +/- 2,2

46,5

3. Лето

210

31,5 +/- 3,4

42,9

4. Осень

184

32,0 +/- 6,1

44,6

Всего

812

26,0 +/- 1,9

47,0

Примечание: * — статистически значимы различия средних величин при сравнении 1 и 3 (р<0,005), 1 и 4 (р<0,05), 2 и 3 (р<0,05).

Таблица 21. Влияние времени года в момент операции на уровень РЭ у больных, находящихся в естественной менопаузе.

Время года

Количество

больных

Средний уровень РЭ в фмоль/мг белка (М+/-m)

Частота РЭ- опухолей в процентах

1. Зима

175

62,9 +/- 11,4

38,9

2. Весна

204

53,7 +/- 7,0

34,8

3. Лето

208

57,9 +/- 6,5

32,7

4. Осень

162

39,6 +/- 4,6

36,4

Всего

749

35,5

Примечание: статистически значимы различия средних величин при сравнении 3 и 4 (р<0,05).

Cредние величины уровня РЭ у больных репродуктивного периода, оперированных зимой и весной, были ниже, а частота РЭ- опухолей была выше, чем у больных, оперированных летом и осенью (смотри таблицу 20). У больных, находящихся в менопаузе, таких сильных колебаний средних величин РЭ в зависимости от времени года не наблюдается (смотри таблицу 21).

Таблица 22. Влияние времени года в момент операции на уровень РП у больных репродуктивного периода.

Время года

Количество больных

Средний уровень РП в фмоль/мг белка(М+/-m)

Частота РП- опухолей в процентах

1.Зима

199

57,5 +/- 8,5

50,3

2.Весна

207

45,0 +/- 5,2

42,9

3.Лето

206

44,4 +/- 5,4

42,7

4. Осень

180

51,4 +/- 5,9

41,1

Всего

792

44,3

Примечание: различия статистически не значимы.

Таблица 23. Влияние времени года в момент операции на уровень РП у больных, находящихся в естественной менопаузе.

Время года

Количество больных

Средний уровень РП в фмоль/мг белка(М+/-m)

Частота РП- опухолей в процентах

1.Зима

172

38,5 +/- 5,1

45,3

2.Весна

197

33,2 +/- 4,5

47,7

3.Лето

196

33,6 +/- 7,7

56,1

4.Осень

158

35,4 +/- 6,1

53,2

Всего

723

50,6

Примечание: различия статистически не значимы.

Средние величины уровней РП не зависели от времени года как у больных репродуктивного периода, так и у больных, находящихся в менопаузе (смотри таблицы 22 и 23).

В таблицах 24 и 25 приведены средние величины уровней РЭ в зависимости от вариаций критерия “Т” у больных репродуктивного периода и у больных, находящихся в естественной менопаузе, соответственно. Статистически значимых различий средних уровней РЭ в зависимости от значений “Т” не обнаружено ни у больных репродуктивного периода, ни у больных в менопаузе, хотя прослеживаются тенденции к снижению средних величин РЭ и к повышению частоты РЭ- опухолей с нарастанием показателя “Т” от Т1а к Т4.

Таблица 24. Уровень РЭ в зависимости от показателя “Т” у больных репродуктивного периода.

Т

Количество больных

Средний уровень РЭ в фмоль/мг белка (М+/-m)

Частота РЭ- опухолей в %

Т1а

15

21,0 +/- 3,7

27

T1b

66

39,9 +/- 8,2

44

T1c

290

26,4 +/- 2,0

44

T2

313

21,4 +/- 2,2

55

T3

44

25,4 +/- 6,6

55

T4a,b,c

79

33,2 +/- 13,1

66

Таблица 25. Уровень РЭ в зависимости от показателя “Т” у больных, находящихся в менопаузе.

Т

Количество больных

Средний уровень РЭ в фмоль/мг белка (М+/-m)

Частота РЭ- опухолей в %

Т1а

14

34,3 +/- 10,6

36

T1b

85

61,6 +/- 8,8

24

T1c

286

63,0 +/- 6,4

34

T2

280

50,0 +/- 7,4

42

T3

18

24,4 +/- 7,0

67

T4a,b,c

65

31,9 +/- 5,4

42

Средние величины уровней РП в зависимости от вариаций критерия “Т” у больных репродуктивного периода и у больных, находящихся в естественной менопаузе представлены в таблицах 26 и 27 соответственно. Прослеживаются тенденции к снижению средних величин РП и повышению частоты РП- опухолей с нарастанием показателя “Т” от Т1с к Т4, различия средних величин РП у больных, имеющих Т1с и Т2, статистически значимы как у больных репродуктивного периода, так и у больных, находящихся в менопаузе.

Таблица 26. Уровень РП в зависимости от показателя “Т” у больных репродуктивного периода.

Т

Количество больных

Средний уровень РП в фмоль/мг белка (М+/-m)

Частота РП- опухолей в %

Т1а

15

24,8 +/- 9,0

53

T1b

66

66,2 +/- 12,6

44

T1c

290

62,4 +/- 6,2

37

T2

307

39,4 +/- 4,3

56

T3

39

32,0 +/- 10,1

62

T4a,b,c

70

37,0 +/- 7,4

69

Таблица 27. Уровень РП в зависимости от показателя “Т” у больных, находящихся в менопаузе.

Т

Количество больных

Средний уровень РП в фмоль/мг белка (М+/-m)

Частота РП- опухолей в %

Т1а

13

14,5 +/- 4,4

46

T1b

83

34,1 +/- 6,4

41

T1c

276

43,2 +/- 6,1

47

T2

278

38,4 +/- 4,0

57

T3

15

42,5 +/- 21,8

60

T4a,b,c

57

31,2 +/- 7,8

60

Анализу возможных связей между критерием N и уровнями РЭ и РП посвящены таблицы 28 и 29. Очевидна тенденция к снижению средних уровней РЭ и к повышению частоты РЭ- опухолей с повышением показателя “N” от “N0” до “N2”, эта тенденция прослеживается как у больных репродуктивного периода, так и у больных, находящихся в менопаузе. У больных репродуктивного периода с N2 средний уровень РЭ статистически значимо ниже, чем таковые у больных с N0 и N1, р<0,05.

Таблица 28. Уровень РЭ в зависимости от показателя “N”.

N

Количество больных

Средний уровень РЭ в фмоль/мг белка (М+/-m)

Частота РЭ- опухолей в %

Репродуктивный период

N0

432

29,0 +/- 3,2

48

N1

307

24,2 +/- 2,0

47

N2

69

14,6 +/- 2,3

57

Естественная менопауза

N0

457

60,1 +/- 5,7

35

N1

239

46,4 +/- 5,0

37

N2

53

34,7 +/- 6,0

39

Прослеживается также тенденция к снижению средних уровней РП и к повышению частоты РП-негативных опухолей с повышением показателя “N” от “N0” до “N2”, эта тенденция прослеживается как у больных репродуктивного периода, так и у больных, находящихся в менопаузе. У больных, находящихся в менопаузе с N2, средний уровень РП статистически значимо ниже, чем таковые у больных с N0 и N1, р<0,05.

Таблица 29. Уровень РП в зависимости от показателя “N”.

N

Количество больных

Средний уровень РП в фмоль/мг белка (М+/-m)

Частота РП- опухолей в %

Репродуктивный период

N0

428

55,7 +/- 5,0

45

N1

300

43,9 +/- 4,2

46

N2

60

33,1 +/- 6,9

53

Естественная менопауза

N0

447

36,6 +/- 4,2

52

N1

227

35,8 +/- 4,9

49

N2

49

17,0 +/- 5,0

68

Гистологическая форма инвазивного рака незначительно влияет на уровень РЭ в опухоли, отсутствуют статистически значимые различия при сравнении средних уровней РЭ между самыми частыми формами РМЖ —

Таблица 30. Уровень РЭ в зависимости от гистологической формы рака.

Форма рака

Количество больных

Средний уровень РЭ в фмоль/мг белка (М+/-m)

Частота РЭ- опухолей в %

Протоковый

1062

40,2 +/- 2,7

42

Дольковый

179

47,9 +/- 5,8

29

Слизистый

40

35,3 +/- 8,7

43

Медуллярный

38

15,4 +/- 4,5

62

Папиллярный

19

79,7 +/- 29,3

35

Тубулярный

37

39,2 +/- 8,4

29

Без уточнения формы

188

36,9 +/- 6,5

52

протоковым и дольковым (смотри таблицу 30). В то же время для медуллярного рака характерны пониженное среднее значение уровня РЭ и высокая частота РЭ- опухолей, по сравнению со всеми другими гистологическими формами РМЖ, р<0,05.

Таблица 31. Уровень РП в зависимости от гистологической формы рака.

Форма рака

Количество больных

Средний уровень РП в фмоль/мг белка (М+/-m)

Частота РП- опухолей в %

Протоковый

1039

42,3 +/- 2,6

48

Дольковый

171

60,5 +/- 6,6

35

Слизистый

39

17,6 +/- 3,6

56

Медуллярный

38

7,2 +/- 2,1

82

Папиллярный

19

51,9 +/- 14,0

39

Тубулярный

36

51,1 +/- 14,0

34

Без уточнения формы

176

42,9 +/- 8,4

58

Для долькового рака характерны более высокие средние величины РП чем для протокового рака, слизистого рака и медуллярного рака (р<0,05). При медуллярном раке наблюдались самые низкие средние значения РП и самая высокая частота РП- опухолей, по сравнению со всеми другими гистологическими формами РМЖ, р<0,05 (смотри таблицу 31).

Таблица 32. Уровень РЭ в зависимости от степени злокачественности протокового рака.

Степень злокачественности

Количество больных

Средний уровень РЭ в фмоль/мг белка (М+/-m)

Частота РЭ- опухолей в %

1

104

49,6 +/- 7,8

36

2

468

45,5 +/- 4,6

37

3

98

22,4 +/- 4,6

59

Рассмотрим влияние степени злокачественности протокового рака на величины уровней РЭ, (смотри таблицу 32). Можно отметить низкие уровни РЭ и высокую частоту РЭ- опухолей при раке 3 степени злокачественности, различия статистически значимы при сравнении со средними уровнями РЭ при раке 1 степени злокачественности и при раке 2 степени злокачественности (p<0,01); эти закономерности прослеживаются как у больных репродуктивного периода, так и у больных в менопаузе.

Таблица 33. Уровень РП в зависимости от степени злокачественности протокового рака.

Степень злокачественности

Количество больных

Средний уровень РП в фмоль/мг белка (М+/-m)

Частота РП- опухолей в %

1

102

59,6 +/- 9,7

35

2

459

53,9 +/- 5,0

43

3

97

25,6 +/- 5,4

61

Средние величины РП существенно варьируют в зависимости от степени злокачественности протокового инвазивного рака (смотри таблицу 33). Можно отметить низкие уровни РП и высокую частоту РП- опухолей при раке 3 степени злокачественности, различия статистически значимы при сравнении со средними уровнями РП при раке 1 степени злокачественности и при раке 2 степени злокачественности (p<0,01); эти закономерности прослеживаются как у больных репродуктивного периода, так и у больных в менопаузе.

Такой фактор повышенной агрессивности рака как наличие опухолевых клеток в лимфатических и/или кровеносных сосудах не сказывается на частоте РЭ- и РП- опухолей и не влияет статистически значимо на средние уровни РЭ и РП (смотри таблицы 34 и 35).

Таблица 34. Уровень РЭ в зависимости от наличия опухолевых клеток в кровеносных и/или лимфатических сосудах при инфильтративном раке (с исключением редких форм рака).

Клетки в сосудах

Количество больных

Средний уровень РЭ в фмоль/мг белка (М+/-m)

Частота РЭ- опухолей в %

Есть

123

31,4 +/- 3,6

42

Нет

1466

40,9 +/- 2,3

42

Примечание: различия статистически не значимы.

Таблица 35. Уровень РП в зависимости от наличия опухолевых клеток в кровеносных и/или лимфатических сосудах при инфильтративном раке (с исключением редких форм рака).

Клетки в сосудах

Количество больных

Средний уровень РП в фмоль/мг белка (М+/-m)

Частота РП- опухолей в %

Есть

116

37,8 +/- 6,1

54

Нет

1425

43,7 +/- 2,3

47

Примечание: различия статистически не значимы.

Как можно видеть из таблицы 36, для анеуплоидных не тетраплоидных опухолей характерно относительно низкое среднее содержание РЭ и относительно высокая частота РЭ- опухолей. Сходные тенденции касаются так же и уровней РП, однако различия средних величин РП в зависимости от плоидности опухоли статистически не значимы (смотри таблицу 37).

Таблица 36. Влияние плоидности опухоли на уровень РЭ.

Плоидность

опухоли

Количество больных

Средний уровень РЭ в фмоль/мг белка(М+/-m)

Частота РЭ- опухолей в процентах

1. Диплоидные

67

49,5 +/- 9,6

35,8

2. Тетраплоидные

14

62,5 +/- 24,1

28,6

3. Анеуплоидные не тетраплоидные

175

31,9 +/- 3,6

43,4

Примечание: статистически значимы различия средних величин при сравнении 1 и 3 (р<0,05), 2 и 3 (р<0,05).

Таблица 37. Влияние плоидности опухоли на уровень РП.

Плоидность

опухоли

Количество больных

Средний уровень РП в фмоль/мг белка(М+/-m)

Частота РП- опухолей в процентах

1. Диплоидные

66

48,4 +/- 7,2

31,8

2. Тетраплоидные

13

44,0 +/- 16,4

38,5

3. Анеуплоидные не тетраплоидные

166

39,1 +/- 5,4

42,8

Примечание: различия статистически не значимы.

10.3. Прогностическое значение уровней РЭ и РП без учёта адъювантной системной терапии.

Грубое сравнение БРВ и ОВ всех больных РМЖ I — III стадий в зависимости от уровней РЭ представлено на графиках 139 и 140. Больные с РЭ+

1

опухолями имеют некоторое преимущество по отдалённым результатам перед больными с РЭ- опухолями. Несмотря на большое количество больных в сравниваемых группах (675 с РЭ- опухолями и 973 с РЭ+ опухолями), различия БРВ находятся на пределе достоверности (р=0,04921), различия ОВ более убедительны (р=0,02494). Аналогичное сравнение в зависимости от наличия или отсутствия РП в опухоли говорит о более достоверных преимуществах у больных с РП+ опухолями перед больными с РП- опухолями как по БРВ (р=0,000029), так и по ОВ (р=0,00774, смотри графики 141 и 142).

2

При делении всего массива больных с изученными РЭ и РП в зависимости от наличия или отсутствия рецепторов, получили 4 группы больных: 1) с РЭ-РП- опухолями — 398 больных, 2) с РЭ-РП+ опухолями — 242 больных, 3) с РЭ+РП- опухолями — 345 больных, 4) с РЭ+РП+ опухолями — 588 больных.

Показатели БРВ (график 143) были наилучшими в 4 группе больных, наихудшими — в 1 группе, максимальные различия БРВ наблюдались между этими двумя группами (р=0,00023). Кроме того, статистически значимые различия БРВ наблюдались при сравнении следующих пар групп: 1 и 2 (р=0,00427), 2 и 3 (0,03174), 3 и 4 (0,006064), то есть между группами, различающимися между собой по содержанию РП. Различия БРВ между группами, отличающимися между собой только по уровню РЭ, а именно между 1 и 3 (р=0,4052), между 2 и 4 (0,9726) были менее выражены и не были статистически значимы.

13

Сравнение ОВ между этими группами (график 144) показало, что выживаемость была максимальной у больных 4 группы и минимальной у больных 1 группы, различия статистически значимы, р=0,002995. Показатели ОВ 2 и 3 группы имели промежуточные значения и не отличались статистически значимо от ОВ других групп.

10.4. Прогностическое значение уровней РЭ и РП при отсутствии

адъювантной системной терапии.

10.4.1. Прогностическое значение уровня РЭ.

Для оценки влияния уровня РЭ в опухоли на течение болезни сравним показатели БРВ и В больных с различными уровнями РЭ при РМЖ T1-2N0M0 и с различными гистологическими формами, не получавших никакой адъювантной терапии. Количество больных в анализируемых группах представлено на графиках 145 и 146.

4

Кривые БРВ и ОВ больных с РЭ- опухолями и с РЭ+ опухолями проходят идентично, не имея статистически значимых различий. Таким образом, очевидно отсутствие самостоятельного влияния уровня РЭ в опухоли на сроки появления метастазов и сроки смерти больных, эта закономерность воспроизводилась при анализе БРВ и ОВ как среди больных репродуктивного периода, так и среди больных, находящихся в менопаузе.

Однако, не исключена возможность отсутствия такой закономерности при различных гистологических формах РМЖ. С другой стороны, может оказаться значимой для прогноза болезни другая граница уровня РЭ, отличная от принятой (10,0 фмоль/мг белка). Проведем анализ БРВ и ОВ больных РМЖ T1-2N0M0, не получавших никакой адъювантной терапии, в группах с различными гистологическими формами и с более детальным дроблением по уровням РЭ в тех случаях, где число больных позволяет это сделать.

5

При протоковом раке, самой частой гистологической форме РМЖ, можно видеть, что кривые БРВ и ОВ больных с различными уровнями РЭ в опухоли располагаются в пределах статистической ошибки друг от друга, то есть, течение болезни у пациенток, имеющих уровень РЭ от 0 до 9,9 фмоль/мг, не отличается от течения болезни у пациенток с опухолями, уровень РЭ у которых, например, превышает 100 фмоль/мг (смотри графики 147 и 148). Отсутствуют статистически значимые различия между всеми сравниваемыми группами больных и при анализе с помощью показателя log rank.

Аналогичное отсутствие зависимости БРВ и ОВ от уровней РЭ, наблюдается при дольковом раке (различия показателей БРВ и ОВ статистически не значимы, графики 149 и 150).

7

Только для таких редких форм РМЖ как слизистый, папиллярный и тубулярный характерна тенденция к повышению показателей БРВ и ОВ в группе пациенток, имеющих РЭ+ опухоли, по сравнению с группой больных, имеющих РЭ- опухоли, однако различия статистически не значимы (смотри графики 151 и 152).

101

Для медуллярного рака характерна обратная тенденция (смотри графики 153 и 154), самые высокие показатели БРВ и ОВ наблюдались у больных с РЭ- опухолями.

102

Относительно небольшая группа больных РМЖ T1-4N1-2M0 по разным причинам (отказ больной, отсутствие препарата по месту жительства, рекомендации других врачей, предпочтение нетрадиционных методов лечения и т.д.) не получала адъювантной системной терапии. Течение болезни по показателям БРВ и ОВ у этих больных в зависимости от уровней РЭ при градациях: РЭ=0 фмоль/мг (20 больных), РЭ 0,1 — 9,9 фмоль/мг (26 больных) и РЭ>= 10,0 фмоль/мг (54 больных) характеризуют графики 155 и 156. Отсутствуют статистически значимые различия между всеми сравниваемыми группами как по показателям БРВ, так и по ОВ, хотя тенденция к ухудшению течения болезни у больных с РЭ=0 довольно выражена.

10.4.2. Прогностическое значение уровня РП.

БРВ и ОВ больных РМЖ T1-2N0M0 не получавших системной терапии существенно отличаются в зависимости от уровня РП: у больных с РП+ опухолями эти показатели статистически значимо выше, чем у больных с РП- опухолями (смотри графики 157 и 158). В целом, за все время наблюдений в последней группе больных рецидив болезни наблюдался в 1,3 раза чаще, чем в первой.

Рассмотрим, как эта закономерность воспроизводится при различных морфологических формах рака и имеет ли прогностическое значение более точный учет уровня РП.

103

При протоковом раке кривая БРВ больных с РП-опухолями проходит заметно ниже кривых БРВ больных с РП+ опухолями, различия статистически значимы при сравнении групп больных с РП- опухолями с одной стороны, и больных с РП+ опухолями, имеющими уровень РП от 10,0 до 19,9 фмоль/мг, с другой (р=0,03532). Статистически значимых различий БРВ и ОВ между группами больных, имеющих РП+ опухоли со стратификацией уровней РП (10, 0 -19,9; 20,0-29,9; 30,0-49,9; 50,0-99,9 и >=100,0 фмоль/мг белка), не наблюдалось (смотри графики 159 и 160). При дополнительном анализе не получено также различий показателей БРВ и ОВ между группами больных, имевших уровень РП=0 и уровень РП, находящийся в интервале 0,1-9,9 фмоль/мг белка.

104

Меньшее количество больных дольковым раком не позволяет провести столь же подробный анализ, как это сделано для больных с протоковым

раком, однако очевидна тенденция (смотри графики 161 и 162) к более высоким показателям БРВ и ОВ больных с РП+ опухолями по сравнению с больными, имеющими РП- опухоли.

105

Для медуллярного рака характерны обратные тенденции: группа больных с РП- опухолями отличается лучшими показателями БРВ и ОВ по сравнению с группой больных с РП+ опухолями, однако различия не значимы статистически (смотри графики 163 и 164).

У больных с другими редкими формами рака (слизистом, папиллярном и тубулярном) сохраняются общие закономерности влияния уровня РП на результаты лечения: БРВ и ОВ лучше в группе больных с РП+ опухолями (смотри графики 165 и 166).

106

Среди больных, имевших местно-регионарное распространение болезни T1-4N1-2M0 и не получавших адъювантной системной терапии, влияние уровней РП на течение болезни имеет характер тенденции (смотри графики 167 и 168). Больные с уровнем РП>=10,0 фмоль/мг имеют лучшие

107

показатели БРВ и ОВ, однако различия статистически не значимы.

10.4.3.Сочетанное использование уровней РЭ и РП для прогноза.

108

Все больные РМЖ T1-2N0M0 были разбиты на 4 группы в зависимости от уровней РЭ и РП: 1) РЭ-РП-, 2) РЭ-РП+, 3) РЭ+РП- и 4) РЭ+РП+. Показатели БРВ и ОВ оказались идентичными в сравниваемых парах: в 1 и 3 группах, во 2 и 4 группах, и зависели только от уровня РП: у больных с РП+ опухолями они были выше, чем у больных с РП- опухолями (смотри графики 169 и 170). Статистически значимые различия показателей БРВ наблюдались при их сравнении больных 1-й группы с больными 2-й группы (р=0,03491) и 2-й группы с 3-й группой (р=0,0183). При сравнении показателей ОВ статистически значимые различия были получены между 1-й и 2-й группами (р=0,02914) и между 1-й и 4-й группами больных (р=0,03217).

109

Для удобства восприятия мы повторно приводим здесь рисунок 3. Как видно из рисунка, в условиях отсутствия адъювантной терапии значимость уровня РЭ всё-таки не равна нулю, хотя она и существенно ниже, чем значимость уровня РП и других факторов прогноза.

110

10.5. Прогностическое значение уровней РЭ и РП при проведении адъювантной эндокринной терапии.

Прогностическое значение уровней РЭ и РП при проведении адъювантной эндокринной терапии оценивалось путём сравнения показателей БРВ и ОВ больных РМЖ T1-4N1-2M0, получавших тамоксифен (нолвадекс, зитазониум) по 20 мг в сутки в течение 2 лет в качестве самостоятельного вида адъювантной терапии. Больным репродуктивного периода эндокринная терапия начиналась с тубоварэктомии или лучевого подавления функции яичников. Из данного анализа исключались больные, получавшие помимо тамоксифена какую-либо ещё системную терапию.

10.5.1. Прогностическое значение уровня РЭ.

На графиках 171 и 172 представлены кривые БРВ и ОВ больных с местно-регионарным распространением РМЖ (T1-4N1-2M0+T3-4N0M0),

111

получавших эндокринную терапию тамоксифеном, в зависимости от уровня РЭ в первичной опухоли, в сравнении с группой больных, не получавших никакой адъювантной системной терапии. Градации уровня РЭ и количество больных в группах приведены на графиках.

У больных, получавших эндокринную терапию и имевших РЭ- опухоли (РЭ 0 — 9,9 фмоль/мг, 1 группа), показатели БРВ и ОВ совпадают с таковыми группы больных, не получавших адъювантной системной терапии (4 группа). Группа больных с уровнем РЭ от 10,0 до 99,9 фмоль/мг (2 группа) и группа больных с уровнем РЭ более 100 фмоль/мг (3 группа) имели более высокие показатели БРВ и ОВ по сравнению с больными 1 и 4 групп, однако различия статистически не значимы.

112

При подсчёте частоты рецидива болезни за всё время наблюдений оказалось, что у больных 1-й группы она была ниже в 1,1 раза, во 2-й группе — в 1,8 раза, в 3-й группе — в 2,0 раза по сравнению с 4-й группой больных. Частота смерти в 1-й группе была ниже в 1,3 раза, во 2-й группе — в 1,8 раза, в 3-й группе — в 2,6 раза.

Рассмотрим, насколько эти тенденции воспроизводятся среди больных с различным репродуктивным статусом. Сравнение течения болезни у больных c местно-регионарным распространением опухоли (T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0) репродуктивного периода представлено на графиках 173 и 174. 1-ю группу составили 26 больных с РЭ + опухолями, не получавших никакой адъювантной терапии; 2-ю группу — 22 больные с РЭ + опухолями, получавшие тубоварэктомию или лучевое подавление функции яичников + тамоксифен. У больных, получавших эндокринную терапию отмечается выраженная тенденция к более высоким значениям, однако различия

113

статистически не значимы. Частота рецидива во второй группе наблюдалась в 2,5 раза реже, чем в первой группе.

У больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0, находящихся в естественной менопаузе возможно проведение сравнения при РЭ- опухолях и РЭ+ опухолях. Среди больных, имевших РЭ- опухоли, и леченных тамоксифеном, не отмечено повышения БРВ и ОВ по сравнению с больными, не получавшими никакой адъювантной системной терапии (смотри графики 175 и 176).

114

Напротив, у больных с РЭ+ опухолями применение тамоксифена сопровождалось тенденцией к повышению показателей БРВ и ОВ, снижением частоты рецидивов болезни в 1,6 раза и снижением смертей в 1,7 раза по сравнению с больными, имевшими РЭ+ опухоли и не получавшими адъювантной системной терапии (смотри графики 177 и 178).

10.5.2. Прогностическое значение уровня РП.

В зависимости от уровня РП больные РМЖ T1-4N1-2M0, получавшие тамоксифен, были разделены на 4 группы: 1) РП=0 фмоль/мг — 11 больных, 2) РП 0,1-9,9 фмоль/мг — 21 больная, 3) РП 10,0 — 99,9 фмоль/мг — 59 больных, 4) РП>=100,0 фмоль/мг — 15 больных. Пятую группу составили 102 больные с различными уровнями РП, не получавшие никакой адъювантной системной терапии.

По сравнению с 5-й группой больных у больных 1 группы отмечена тенденция к ухудшению показателей БРВ и ОВ, во 2-й, и 3-й группах наблюдалась тенденция к улучшению показателей БРВ и ОВ, в 4-й группе наблюдалось статистически значимое повышение БРВ (р=0,04395) и тенденция к повышению показателей ОВ (смотри графики 179 и 180).

Частота рецидива болезни за всё время наблюдений в 1-й группе не имела тенденции к снижению, во 2-й группе она была ниже в 1,6 раза, в 3-й — ниже в 1,7 раза и в 4-й — 2,6 раза чем у больных 5-й группы. По сравнению с 5-й группой больных частота смерти в 1-й группе была выше в 1,4 раза, во 2-й группе — в 3,2 раза ниже, в 3-й — в 1,9 раза ниже, в 4-й — в 2,5 раза ниже.

У больных репродуктивного периода с распространением опухоли, соответствующим T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0, и РП+ статусом проведение эндокринной терапии, включающей тамоксифен, сопровождалось выраженным повышением показателей БРВ и ОВ (графики 181 и 182), снижением частоты рецидива болезни в 3,4 раза по сравнению с больными, не получавшими адъювантной системной терапии.

116

В группе больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0, находящихся в менопаузе и имевших РП- опухоли, применение тамоксифена не приводило к закономерным преимуществам в БРВ или ОВ больных по сравнению с группой больных, не получавших адъювантной системной терапии (графики 183 и 184).

У больных с РП+ опухолями приём тамоксифена давал заметную тенденцию к повышению БРВ и ОВ по сравнению с больными без системной терапии (графики 185 и 186), частота рецидива в первой группе была ниже в 1,6 раза, а смерти — в 1,9 раза по сравнению со второй группой больных.

117

10.5.3. Сочетанное использование уровней РЭ и РП для прогноза.

Число больных РМЖ T1-4N1-2M0, получавших тамоксифен и имевших уровень РЭ в диапазоне от 0 до 9,9 фмоль/мг, — невелико (19), поэтому оценить эффективность терапии тамоксифеном у больных с различными уровнями РП при РЭ- опухолях не представляется возможным.

У 94 больных РМЖ T1-4N1-2M0, которые получали тамоксифен, и имели РЭ+ опухоли, изучен уровень РП и возможен анализ его влияния на эффективность эндокринной адъювантной терапии. Из этого числа 10 больных имели уровень РП=0 фмоль/мг (1 группа), 16 больных — уровень РП 0,1 — 9,9 фмоль/мг (2 группа), 55 больных — уровень РП 10,0 — 99,9 фмоль/мг (3 группа) и 13 больных — уровень РП>=100,0 фмоль/мг (4 группа). Пятую группу составили 52 больные с РЭ+ опухолями и любыми уровнями РП, не получавшие никакой адъювантной системной терапии (смотри графики 187 и 188).

В 1-й группе больных наблюдалась тенденция к более низким показателям БРВ и ОВ по сравнению с больными 5-й группы, по сравнению с последними, у больных 2-й, 3-й и 4-й групп отмечались тенденции к более высоким значениям БРВ и ОВ, хотя различия не были статистически значимы.

118

Частота рецидива болезни в 1-й и в 5-й группах была идентична, во 2-й группе — в 1,9 раза ниже, в 3-й — в 1,7 раза ниже, в 4-й — в 3,2 раза ниже, чем в 5-й. По сравнению с частотой смерти в 5-й группе частота смерти в 1-й группе была в 1,2 раза выше, во 2-й группе — в 5,5 раза ниже, в 3-й группе — 2,1 раза ниже, в 4-й — в 2,2 раза ниже.

Сравнение течения болезни у больных c местно-регионарным распространением опухоли (T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0) репродуктивного периода представлено на графиках 189 и 190. 1-ю группу составили 48 больных, со всеми уровнями РЭ и РП, не получавшими адъювантной системной терапии. 2-я группа представлена 15 больными с РЭ+РП+ опухолями.

115

Проведение эндокринной терапии, включавшей тамоксифен, приводило к статистически значимому повышению БРВ и выраженной тенденции к повышению ОВ и снижению частоты рецидивов болезни в 3,7 раза у больных 2-й группы по сравнению с больными 1-й группы.

119

У больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0, находящихся в естественной менопаузе, проведение адъювантной терапии тамоксифеном при РЭ+РП- опухолях сопровождается тенденциями к минимальному повышению показателей БРВ и ОВ по сравнению с больными, не получающими никакой адъювантной системной терапии (смотри графики 191 и 192). При РЭ+РП+ опухолях применение тамоксифена даёт тенденции к более высоким показателям БРВ и ОВ по сравнению с больными, не получающими никакой адъювантной системной терапии (различия статистически не значимы); частота рецидива болезни в этом случае снижается в 1,6 раза, а смерти — в 1,8 раза у первых по сравнению со вторыми.

10.6. Прогностическое значение уровней РЭ и РП при проведении адъювантной химиотерапии.

Влияние уровней РЭ и РП на эффективность адъювантной химиотерапии оценивалось путём сравнения БРВ и ОВ больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 или в более однородном массиве больных РМЖ T1-2N1M0 с различными уровнями РЭ и РП. Сравнивались, с одной стороны — показатели больных, получавших химиотерапию по схеме CMF, или показатели больных, получавших все анализируемые виды химиотерапии (монохимиотерапия тиофосфамидом или комбинированная химиотерапия по схеме CMF или по схемам, включающим доксорубицин) с интенсивностью дозы за 6 месяцев после операции не менее 1/2 от расчётной и не получавших эндокринной терапии; с другой стороны, — не получавших никакой адъювантной системной терапии.

10.6.1. Прогностическое значение уровня РЭ.

На графиках 193 и 194 представлено сравнение показателей БРВ и ОВ больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 репродуктивного периода c РЭ- опухолями. Проведение адъювантной химиотерапии по схеме CMF привело к незначительному повышению БРВ (но не ОВ) больных по сравнению с аналогичными показателями больных, не получавших системной адъювантной терапии, различия статистически не значимы.

Проведение химиотерапии всех анализируемых видов больным РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 репродуктивного периода c РЭ- опухолями также сопровождалось тенденцией к повышению показателей БРВ, но не ОВ по сравнению с больными, не получавшими адъювантной системной терапии (смотри графики 195 и 196).

У больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 репродуктивного периода c РЭ+ опухолями в данном сравнении проведение химиотерапии по схеме

120

CMF не приводило к улучшению показателей БРВ и ОВ (смотри графики 197 и 198). Проведение химиотерапии всех анализируемых видов у этой категории больных не давало преимуществ в БРВ и ОВ по сравнению с больными, не получавшими никакой адъювантной терапии (смотри графики 199 и 200).

У больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0, находящихся в менопаузе, c РЭ- опухолями химиотерапия всех анализируемых видов не давала даже тенденции к улучшению БРВ, но сопровождалась некоторым повышением ОВ по сравнению с больными, не получавшими никакой адъювантной терапии (смотри графики 201 и 202).

При РМЖ T1-2N1M0 проведение химиотерапии по схеме CMF сопровождалось отчётливой тенденцией к повышению показателей БРВ и ОВ только у больных с РЭ+ опухолями по сравнению с больными, не получавшими адъювантного лечения (графики 203 и 204), в то время как у больных

с РЭ- опухолями различий показателей БРВ и ОВ в зависимости от проведения химиотерапии не наблюдалось (смотри графики 205 и 206).

121

10.6.2. Прогностическое значение уровня РП .

При сравнении показателей БРВ и ОВ больных РМЖ T1-4N0M0 + T3-4N0M0 репродуктивного периода c РП- опухолями проведение адъювантной химиотерапии по схеме CMF привело к незначительному повышению БРВ (но не ОВ) больных по сравнению с показателями БРВ больных, не получавших системной адъювантной терапии, различия статистически не значимы (смотри графики 207 и 208).

У больных РМЖ T1-4N0M0 + T3-4N0M0 репродуктивного периода c РП+ опухолями в данном сравнении проведение химиотерапии по всем анализируемым схемам не приводило к улучшению показателей БРВ и ОВ (смотри графики 209 и 210), в то время как у больных с РП- опухолями отмечалось повышение показателей БРВ (но не ОВ) по сравнению с больными, не получавшими адъювантной терапии (смотри графики 211 и 212).

У больных, находящихся в менопаузе, при степени распространенности болезни, соответствующей T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0, и РП- статусе опухоли проведение химиотерапии (по всем анализируемым схемам) не сопровождалось даже тенденцией к повышению показателей БРВ и ОВ по сравнению с больными, не получавшими адъювантной терапии (смотри графики 213 и 214).

Напротив, при РМЖ T1-2N1M0 проведение химиотерапии по схеме CMF у больных с РП+ опухолями сопровождалось более высокими показателями БРВ и ОВ по сравнению с больными, не получавшими адъювантной системной терапии (смотри графики 215 и 216).

122

У больных с РП- опухолями химиотерапия не улучшала результаты лечения (смотри графики 217 и 218).

10.6.3. Сочетанное использование уровней РЭ и РП для прогноза.

На графиках 219 и 220 представлено сравнение показателей БРВ и ОВ больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 репродуктивного периода в трёх группах: 1) со всеми уровнями РЭ и РП и отсутствием адъювантной системной терапии (48 больных), 2) с РЭ-РП- опухолями, получавшие химиотерапию по схеме CMF (16 больных), 3) с РЭ+РП+ опухолями, получавшие химиотерапию по схеме CMF (10 больных). Во 2-й группе больных не отмечено тенденций к повышению показателей БРВ и ОВ по сравнению с показателями 1-й группы больных. У больных 3-й группы наблюдалась тенденция к более высоким значениям БРВ по сравнению с больными 1-й группы, различия статистически не значимы.

123

10.7. Прогностическое значение уровней РЭ и РП при проведении адъювантной химиоэндокринной терапии.

Под химиоэндокринной терапией в настоящем анализе понималось сочетанное применение в послеоперационном периоде химиотерапии (монохимиотерапия тиофосфамидом или комбинированная химиотерапия по схеме CMF или по схемам, включающим доксорубицин) с интенсивностью дозы за 6 месяцев после операции не менее 1/2 от расчётной в сочетании с 2-летним приёмом тамоксифена по 20 мг в сутки, у больных репродуктивного периода адъювантная эндокринная терапия начиналась с оперативного удаления яичников или лучевого подавления их функции.

Влияние уровней РЭ и РП на эффективность адъювантной химиоэндокринной терапии оценивалось путём сравнения БРВ и ОВ больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 с различными уровнями РЭ и РП. Сравнивались показатели больных, получавших химио-эндокринную терапию с показателями больных: а) не получавших никакой адъювантной системной терапии, b) получавших химиотерапию, с) получавших эндокринную терапию.

10.7.1. Прогностическое значение уровня РЭ.

На графиках 221 и 222 представлено сравнение показателей БРВ и ОВ больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 репродуктивного периода c РЭ+ опухолями. 26 больных 1-й группы не получали адъювантной системной терапии, больные 2-й группы (22) получали только эндокринную терапию, больные 3-й группы (26) получали только химиотерапию и больным 4-й группы (15) проводилась химиоэндокринная терапия. В последней группе больных наблюдались наилучшие показатели БРВ, показатели ОВ были лучшими у больных 2-й и 4-й групп, однако все различия статистически не значимы.

124

У больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0, находящихся в менопаузе и имевших РЭ+ опухоли, число больных позволяет сравнивать 3 группы: 1) без адъювантной системной терапии (32 больные), 2) получавших только эндокринную терапия тамоксифеном (82 больные) и 3) получавших химиоэндокринную терапию (22 больные). Самые высокие показатели БРВ наблюдались у больных, получавших химиоэндокринную терапию, различия не были статистически значимыми (смотри графики 223 и 224). Показатели ОВ между группами различались незначительно.

126

10.7.2. Прогностическое значение уровня РП.

На графиках 225 и 226 представлено сравнение показателей БРВ и ОВ больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 репродуктивного периода c РП+ опухолями. Больные 1-й группы (19) не получали адъювантной системной терапии, больные 2-й группы (18) получали только эндокринную терапию, больные 3-й группы (18) получали только химиотерапию по схеме CMF и больным 4-й группы (10) проводилась химиоэндокринная терапия, причём химиотерапия проводилась только по схеме CMF. У больных последней группы отмечена тенденция к улучшению БРВ (но не ОВ) по сравнению с больными 1-й группы, лучшими были показатели БРВ и ОВ у больных 2-й группы, однако различия не были статистически значимы.

Аналогичное сравнение БРВ и ОВ больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 репродуктивного периода c РП+ опухолями со всеми анализируемыми видами химиотерапии демонстрируют графики 227 и 228. Группы 1 и 2 повторяют такие же группы предыдущей пары графиков, 3-ю группу составили 30 больных, получавших только химиотерапию по всем анализируемым схемам, 4-ю группу — больные, получавшие химиоэндокринное лечение, причём химиотерапия проводилась по всем анализируемым схемам (12 больных). БРВ и ОВ больных 4-й группы имели тенденцию к повышению по сравнению с БРВ и ОВ больных 1-й и 3-й групп, различия не были статистически значимы.

У больных, находящихся в менопаузе при степени распространенности болезни, соответствующей T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 и имевших РП- опухоли, проведение химиоэндокринного лечения (химиотерапия проводилась по всем анализируемым схемам), так же, как и других видов адъювантной терапии, не приводило к повышению показателей БРВ и ОВ (смотри графики 229 и 230).

Адъювантная химиоэндокринная терапия (химиотерапия проводилась по всем анализируемым схемам), больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0, находящихся в менопаузе, с РП+ опухолями приводит к более высоким показателям БРВ и ОВ по сравнению с больными, не получавшими адъювантной терапии или получавшими только эндокринную терапию тамоксифеном (смотри графики 231 и 232, различия статистически не значимы).

10.7.3. Сочетанное использование уровней РЭ и РП для прогноза.

На графиках 233 и 234 представлено сравнение показателей БРВ и ОВ больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0, находящихся в менопаузе. Проведение химиоэндокринной терапии (химиотерапия проводилась по всем анализируемым схемам) у больных с РЭ+РП+ опухолями имело преимущество по показателям БРВ и ОВ как по сравнению с больными, получавшими только эндокринную терапию, так и по сравнению с больными, не получавшими никакой адъювантной терапии (различия статистически не значимы).

127

В целом, при проведении адъювантной системной терапии прогностическое значение уровней РЭ и РП резко возрастает. Для удобства восприятия мы повторно приводим здесь рисунок 4. Как видно из рисунка, в условиях проведения адъювантной терапии значимость уровня РЭ уже превышает значимость гистологической формы, а значимость уровня РП приближается к значимости таких сильных факторов прогноза как число поражённых лимфатических узлов, показатели “N” и ”T” (по сравнению с относительно слабыми прогностическими значениями уровней РЭ и РП при отсутствии адъювантной терапии, смотри рисунок 3).

128

Резюме

Для долькового рака характерен больший средний уровень РП и большая частота РП+ опухолей, чем для протокового рака.

Для медуллярного рака характерны самые низкие средние величины РЭ и РП и самые высокие частоты РЭ- и РП- опухолей по сравнению с другими морфологическими формами РМЖ.

При протоковом раке 3 степени злокачественности наблюдаются меньшие средние величины РЭ и РП и большая частота РЭ- и РП- опухолей, чем при протоковом раке 1 или 2 степеней злокачественности.

Уровень РЭ не является фактором прогноза у больных, не получающих адъювантной системной терапии.

Уровень РП в опухоли — слабый фактор прогноза, у больных с РП- опухолями риск развития рецидива болезни в 1,3 раза выше, чем у больных с РП+ опухолями при отсутствии адъювантной системной терапии, 10,0 фмоль/мг — адекватная граница рецепторопозитивности. У больных РМЖ с медуллярной морфологической формой наблюдается тенденция к обратным соотношениям: при РП- опухолях рецидив болезни наблюдается реже, чем при РП+ опухолях.

В условиях проведения адъювантной системной терапии прогностическое значение уровней РЭ и РП резко возрастает. Эндокринная терапия с применением тамоксифена больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 сопровождается выраженной тенденцией к повышению показателей БРВ и ОВ больных с РЭ+ опухолями, у больных с РЭ- опухолями такая тенденция отсутствует. Эндокринное лечение больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 с уровнями РП 0,1- 9,9 фмоль/мг белка и 10,0- 99,9 фмоль/мг белка сопровождается тенденциями к повышению показателей БРВ, при уровне РП>= 100,0 фмоль/мг белка наблюдается статистически значимое повышение БРВ, у больных с уровнем РП=0 отмечается тенденция к понижению БРВ по сравнению с больными, не получавшими адъювантной системной терапии и имевшими все уровни РП.

Сочетанное изучение уровней РЭ и РП показывает, что группа больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 с РЭ+ опухолями неоднородна по реакции на эндокринную терапию, включающую тамоксифен: у больных с уровнем РП=0 отсутствует тенденция к повышению БРВ, у больных с уровнями РП 0,1- 9,9; 10,0- 99,9 и >= 100,0 фмоль/мг белка имеются тенденции к улучшению БРВ и ОВ, причём тенденции к улучшению тем больше, чем выше уровень РП. У больных с РЭ+РП+ опухолями репродуктивного периода, получавших эндокринную терапию с применением тамоксифена, наблюдалось статистически значимое повышение БРВ по сравнению с больными, не получавшими адъювантной системной терапии.

Попытка увязать эффективность адъювантной химиотерапии с уровнями РЭ и РП не приводит к статистически значимым результатам. Можно отметить противоречивые тенденции. У больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 репродуктивного периода с РЭ- опухолями проведение адъювантной химиотерапии давало тенденции к улучшению БРВ, а у больных с РЭ+ опухолями — нет. У больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0, находящихся в менопаузе с РЭ- опухолями, проведение адъювантной химиотерапии не сопровождалось тенденциями к улучшению БРВ, больных с РЭ+ опухолями было недостаточно для анализа.

При РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 у больных репродуктивного периода тенденция к улучшению БРВ от проведения адъювантной химиотерапии наблюдалась только у больных с РП- опухолями, а у больных с РП+ — нет; у больных, находящихся в менопаузе, наблюдалась противоположная тенденция: лечение имело тенденции к эффекту у больных с РП+ опухолями, у больных с РП- опухоли позитивные тенденции от лечения отсутствовали.

Эффективность химиоэндокринной адъювантной терапии зависит от уровней РЭ и РП. У больных с РП- опухолями химиоэндокринная терапия не сопровождалась тенденциями к улучшению показателей БРВ и ОВ по сравнению с больными, не получавшими адъювантной терапии. Создаётся впечатление о суммации эффекта химиотерапии и эндокринной терапии у больных РМЖ с РЭ+ и РП+ опухолями.