Глава 13. Заключение.

«Если бы жизнь животного организма была подведена под точные математические законы, то применение наших естественно-научных сведений к индивидуальным случаям не встречало бы тогда никаких затруднений. Практический врач мог бы тогда с точностью механника определить представившиеся ему на том или на другом субъекте расстройства и, согласно с найденным, принять те или другие меры для исправления какого-нибудь недостатка…

С.-Петербург, Мая 8 дня 1867 года Сергей Боткин».

Высказанная 130 лет назад С.П. Боткиным в “Клинических лекциях” позиция о необходимости для врача-практика точно знать механизмы развития нормальных и патологических процессов актуальна и для современной онкологии. Смысл изучения факторов прогноза состоит не в том, чтобы точно предсказать день смерти пациента. Изучение факторов прогноза — это скорее изучение механизмов развития болезни, позволяющее наиболее эффективно на неё воздействовать.

Количество факторов прогноза развития РМЖ бесконечно, потому что познание этих механизмов тоже бесконечный процесс. К таким философским заключениям приходится приходить, наблюдая бурный рост числа публикаций, описывающих всё новые и новые характеристики болезни, имеющие прогностическое значение для её развития. Поэтому самая полная на вчерашний день классификация факторов прогноза течения РМЖ уже сегодня устаревает.

Не претендуя на полноту охвата факторов, имеющих прогностическое значение для течения РМЖ, попытаемся схематически выделить их основные группы по методам исследования.

1. Клинические факторы прогноза:

а) времен`ные характеристики больной (возраст, репродуктивный статус, фаза овариально-менструального цикла, приходящаяся на день операции);

б) факторы, характеризующие степень распространённости опухоли;

в) признаки, характеризующие скорость развития болезни (анемнестические сведения о темпе развития симптомов опухоли, рентгенологическая оценка скорости роста опухоли).

2) Гистологические факторы прогноза:

а) факторы, характеризующие тканевую структуру опухоли;

б) гистохимические характеристики опухоли;

в) гистологическая оценка интенсивности пролиферации опухолевых клеток.

3) Цитологические факторы прогноза:

а) факторы, характеризующие структуру опухолевых клеток;

б) оценка плоидности опухолевых клеток;

в) оценка интенсивности пролиферации опухолевых клеток.

4) Характеристики генома опухоли, отражающие структурные и функциональные изменения онкогенов, генов-супрессоров и генов-модуляторов.

5) Биохимические факторы прогноза:

а) определяемые в крови;

б) определяемые в опухолевой ткани.

6) Радионуклидная оценка интенсивности пролиферации опухолевых клеток:

а) in vitro,

б) in vivo.

По степени влияния факторы прогноза могут иметь самую разную значимость. Присутствие одних, например, отёка кожи молочной железы, очень сильно ухудшает течение болезни. Достаточно небольшого числа пациентов в сравниваемых группах, чтобы убедиться в их достоверном влиянии на развитие метастазов опухоли. Идентифицировать влияние слабых факторов значительно сложнее, как правило, часть исследователей находят такое влияние, другая часть — не подтверждают их вывод. Истину удаётся обнаружить только при накоплении в сравниваемых группах сотен и тысяч больных.

Одни факторы прогноза проявляют себя вне зависимости от проводимого лечения, например, возраст меньше 40 лет, метастатическое поражение лимфатических узлов, — факторы плохого прогноза, проявляющие себя как без адъювантного лечения, так и на фоне такого лечения. Другие факторы прогноза проявляют или значительно усиливают своё влияние только на фоне системной терапии (РЭ, РП).

Обнаруженное на нашем материале статистически достоверное ухудшение БРВ и ОВ больных РМЖ в возрастной группе до 40 лет не связанное со степенью распространённости опухоли, уровнями РЭ и РП и применением адъювантной терапии, ранее было описано и другими авторами (160, 214, 178).

Репродуктивный статус не влиял независимо на прогноз болезни. Мы не наблюдали снижения эффективности адъювантной эндокринной терапии у больных репродуктивного периода по сравнению с больными, находящимися в менопаузе. Скорее наоборот, складывалось впечатление о большей эффективности адъювантной эндокринной терапии у первых по сравнению со вторыми.

Влияние репродуктивного статуса больной как фактора, существенно изменяющего эффективность адъювантной химиотерапии известно с 80-х годов. По данным В.Ф.Семиглазова (45) профилактическая химиотерапия больных РМЖ, находящихся в менопаузе, — неэффективна. G.Bonadonna с соавт. было показано, что адъювантная химиотерапия по схеме CMF эффективна у больных репродуктивного периода, но не у больных, находящихся в менопаузе (76). К сожалению, наш опыт полностью подтверждает такую точку зрения. У больных, находящихся в менопаузе, эффективность адъювантной химиотерапии по схеме CMF была близка к нулю даже среди пациенток с интенсивностью дозы каждого из препаратов> 50% от должной.

Нами не получено данных, подтверждающих влияние времени проведения операции по отношению ко дню овариально-менструального цикла на БРВ и ОВ ни у больных ранним РМЖ (T1-2N0M0), ни у больных с поражением регионарных лимфатических узлов. Однако это не исключает, что при анализе значительно большего числа наблюдений влияние этого фактора может проявиться. Достаточный объём материала, по-видимому, может быть накоплен при объединении информации о больных. Даже в исследовании, основанном на анализе 5353 больных репродуктивного периода, различия выживаемости либо были статистически не значимы (у больных, не имеющих поражения лимфатических узлов), либо различия выживаемости находились на пороге статистической значимости (у больных с поражением лимфатических узлов), р=0,05 (159).

Локализация опухоли в молочной железе, по нашим данным, не имеет прогностического значения. Сравнение мультицентричной формы роста опухоли с узловой немультицентричной формой роста не выявило различий в течении болезни.

Нами подтверждены известные (124, 125, 77, 107, 215, 54, 236, 250, 190, 181, 57) факты того, что размер первичной опухоли является сильным фактором прогноза, влияющим на БРВ и ОВ больных РМЖ как при отсутствии поражения лимфатических узлов, так и при наличии такого поражения. Метод оценки размера опухоли (максимальный размер опухоли, абсолютный объём опухоли, относительный объём опухоли) не имеет значения, поэтому удобнее пользоваться простейшим из них.

Отёк кожи молочной железы является очень сильным клиническим признаком плохого прогноза как у больных без поражения регионарных лимфатических узлов, так и у больных с таким поражением. Количественное нарастание симптома от отёка, ограниченного ареолой, до отёка, занимающего больше половины поверхности молочной железы, означает резкое ухудшение показателей БРВ и ОВ больных. Наличие отёка кожи не изменяет эндокринной зависимости РЭ+ опухолей и не является фактором, влияющим на эффективность адъювантной химиотерапии.

Факт поражения лимфатических узлов, число поражённых лимфатических узлов, образование конгломератов из поражённых лимфатических узлов, всё это — независимые факторы прогноза течения РМЖ, сильно влияющие на результаты лечения как при наличии адъювантной системной терапии, так и при её отсутствии. Поражение лимфатических узлов по сравнению с их отсутствием достоверно ухудшает БРВ и ОВ больных. Это было известно до нашей работы (77, 140, 228, 236, 54) и подтверждено нами.

У больных с метастазами в подмышечных лимфатических узлах большое значение для прогноза имеет число поражённых лимфатических узлов (82, 58). И по нашим данным поражение 4 и более лимфатических узлов по сравнению с поражением 1-3 лимфатических узлов означает для больных существенное ухудшение течения болезни. Определяемое клинически поражение лимфатических узлов с образованием конгломератов (N2) — признак достоверного и сильного отягощения прогноза.

Эффективность адъювантной эндокринной терапии не зависит от числа поражённых лимфатических узлов. Создаётся впечатление, что адъювантная химиотерапия имеет тенденцию к большей эффективности у больных с поражением 4 и более лимфатических узлов, чем у больных с поражением 1-3 лимфатических узлов (различия статистически не достоверны).

Нарушение равномерности накопления радионуклида в костях с отсутствием рентгенологических признаков метастатического поражения костей у наших больных наблюдалось в 19% случаев без заметных колебаний в зависимости от степени распространения РМЖ: при T1-2N0M0 — в 18%, T1-2N1M0 — 17%, T3-4N0-2M0 и T1-2N2M0 — 22%. При оценке значения данного симптома по показателям БРВ и ОВ не было обнаружено его влияния на течение болезни.

На нашем материале подтверждается сложившаяся в литературе (218, 207) точка зрения о том, что самые частые гистологические формы РМЖ — дольковый и протоковый не имеют отличий по показателям БРВ и ОВ как у больных без поражения лимфатических узлов, так и у больных с таким поражением.

Папиллярный, слизистый, тубулярный и медуллярный раки отличаются относительно благоприятным развитием болезни, это выражается в редком развитии метастазов в подмышечных лимфатических узлах и более высоких показателях БРВ больных по сравнению с БРВ больных протоковым РМЖ. О таких же закономерностях сообщали и другие авторы (212, 107, 88, 195, 24, 27).

Обнаружение опухолевых клеток в кровеносных и/или лимфатических сосудах — важный признак, значительно отягощающий прогноз болезни (67, 206, 95, 174). И в наших наблюдениях его прогностическое значение достоверно подтверждается. Наличие опухолевых клеток в кровеносных и/или лимфатических сосудах достоверно ухудшает течение болезни у больных РМЖ как с поражением лимфатических узлов, так и у больных без такого поражения.

Степень злокачественности РМЖ остаётся достоверным признаком прогноза (74, 94, 81, 226, 67, 200, 236, 220, 58, 95, 17), по нашим данным определение степени злокачественности при РМЖ T1-2N0M0 позволяет выделить группу больных с хорошим прогнозом, — это больные с 1 степенью злокачественности. Десятилетняя БРВ в этой группе больных составила 90%.

В литературе 90-х годов отсутствует единое мнение о прогностическом значении ДНК-плоидности опухолевых клеток и доли клеток, находящихся в S-фазе. С одной стороны, появилось немало сообщений, отрицающих прогностическую значимость ДНК-плоидности опухоли (228, 96, 206, 252, 230, 253) и значимость определения её пролиферативной активности с помощью оценки доли клеток, находящихся в S-фазе (224, 252).

С другой стороны, другая часть исследователей расценивают анеуплоидность опухоли как фактор достоверно ухудшающий прогноз, особенно у больных без поражения регионарных лимфатических узлов (224, 66, 33, 9); а высокий процент клеток опухоли в S-фазе — как достоверный фактор плохого прогноза (96, 206, 230, 253).

Нами получены убедительные данные, позволяющие утверждать, что индекс плоидности клеток является важнейшей характеристикой опухоли, очень сильно влияющей на прогноз болезни, особенно у больных без поражения лимфатических узлов. Для диплоидных и тетраплоидных опухолей характерны редкое поражение регионарных лимфатических узлов, редкое и медленное развитие метастазов рака, высокие показатели ОВ.

Анеуплоидные не тетраплоидные опухоли наблюдаются у основной массы больных, в целом отличаются большей злокачественностью, чем диплоидные опухоли. Среди анеуплоидных не тетраплоидных опухолей наибольшей агрессивностью отличаются опухоли, имеющие несколько клонов анеуплоидных опухолевых клеток. Оценка интенсивности пролиферативных процессов в опухоли по доле клеток, составляющих S-фазу клеточного цикла, или по индексу пролиферативной активности позволяет дополнительно дифференцировать быстро протекающую болезнь от медленно протекающей как среди больных с диплоидными опухолями, так и среди больных с анеуплоидными не тетраплоидными опухолями.

Адекватный анализ величин РЭ и РП в опухолях молочной железы должен включать учет состояния репродуктивного состояния женщины, поскольку рецепторы этих стероидных гормонов являются “осколками” “галактики” под названием “Репродуктивная система”. Постоянными особенностями содержания РЭ в раковых опухолях молочной железы являются более высокие средние величины и более высокая частота РЭ+ опухолей у больных, находящихся в менопаузе, по сравнению с больными репродуктивного периода; а содержания РП — более высокие средние значения и большая частота РП+ опухолей у больных репродуктивного периода по сравнению с больными, находящимися в менопаузе. Эти наши данные подтверждаются сведениями литературы (47, 120).

По нашим данным, средние величины уровня РЭ у больных репродуктивного периода, оперированных зимой и весной, были ниже, а частота РЭ- опухолей была выше, чем у больных, оперированных летом и осенью. Достаточно простое объяснение этого феномена состоит в том, что на прирост светового дня организм женщины отвечает повышением концентрации эстрогенов в крови, повышенный уровень эстрогенов в крови приводит к более активному связыванию цитоплазматических РЭ и переходу комплекса РЭ—эстроген в клеточное ядро. В результате зимой и весной повышается частота РЭ- опухолей за счёт ложноотрицательной реакции.

У больных, находящихся в менопаузе, таких сильных колебаний средних величин РЭ в зависимости от времени года не наблюдалось. Средние величины уровней РП не зависели от времени года как у больных репродуктивного периода, так и у больных, находящихся в менопаузе. Включение в оценку гормонозависимости опухоли уровней РП позволяет получить дополнительное подтверждение функционирования РЭ в клетке и избежать необоснованного отказа в эндокринной терапии у части больных с ложноотрицательными по РЭ опухолями.

Наблюдаемая нами корреляция нарастания показателя Т со снижением среднего уровня РП и возрастанием частоты РП- опухолей была отмечена и другими исследователями (22), на наш взгляд она является наглядной иллюстрацией нарастания агрессивности опухоли, идущей параллельно с ее ростом. Относительно низкий средний уровень РЭ и РП и низкая частота РЭ- и РП- опухолей коррелируют также и с другими показателями повышенной агрессивности опухоли: образованием конгломератов из метастазов в подмышечных лимфатических узлах (N2), 3 степенью злокачественности рака.

Различают факторы прогноза течения РМЖ и факторы прогноза эффективности лечебных воздействий, например, эффективности эндокринной терапии. Влияние фактора прогноза эффективности можно оценить, сравнивая течение болезни в группах больных, получающих и не получающих данный вид лечения, при различных значениях анализируемого фактора. Влияние фактора прогноза течения РМЖ наиболее точно количественно оценивается при сравнении течения болезни в группах больных, имеющих различные значения анализируемого фактора и не получающих адъювантной системной терапии.

Игнорированием этих общих понятий и анализом значения уровней РЭ и РП без учета проведения адъювантной системной терапии, преимущественно, объясняется причисление уровня РЭ к факторам прогноза, в частности РЭ- статуса опухоли — к факторам плохого прогноза течения РМЖ (213, 183, 148).

В тех случаях, когда прогностическое значение рецепторов стероидных гормонов оценивается при отсутствии адъювантной терапии, выводы обычно совпадают с нашими: уровень РП, а не уровень РЭ, является фактором прогноза течения РМЖ (234, 96, 228, 236, 217). Однако и отсутствие адъювантной терапии не гарантирует совпадения выводов, при небольшом количестве анализируемых больных мнения бывают другие: ни РЭ, ни РП не влияют на прогноз болезни (216); и РЭ, и РП — независимые факторы прогноза (53).

Стратификация больных по заданным интервалам уровня РЭ показала, что не только граница рецепторопозитивности опухолей равная 10,0 фмоль/мг белка не имеет прогностического значения, но и то, что отсутствуют другие прогностически значимые границы.

Стратификация больных по уровням РП показала, что прогностически значимая граница только одна, она равна 10,0 фмоль/мг белка, группы больных с различными уровнями РП выше этой границы имеют одинаковый прогноз, с другой стороны, группы больных, которые можно выделить по уровням РП среди РП- опухолей, имеют одинаковый для всех РП- опухолей прогноз.

Совершенно особое отношение уровней РЭ и РП к течению болезни имеет место при медуллярном раке. Для этой формы рака характерны самые низкие средние величины РЭ и РП и самые высокие частоты РЭ- и РП- опухолей по сравнению с другими морфологическими формами РМЖ, причем отсутствие рецепторов стероидных гормонов в опухоли не только не означает ухудшения течения болезни, но, напротив, имеет тенденцию к повышению показателей В и БРВ; с другой стороны, для медуллярного рака в целом характерно менее агрессивное течение, так, по сравнению с общей группой больных РМЖ T1-2N0M0 у больных с данной морфологической формой частота рецидивов болезни была в 1,6 раза ниже (95,17).

Для медуллярного рака характерна также высокая пролиферативная активность (139). В чем же причина несоответствия между неблагоприятным набором факторов прогноза и относительно благоприятным прогнозом в целом и особенно — у больных с РП- опухолями? Достаточно традиционное объяснение (201, 24, 27) состоит в том, что при медуллярном раке постоянно наблюдается лимфоидная инфильтрация стромы опухоли, причем чем больше выражена лимфоидная инфильтрация, тем лучше прогноз болезни; лимфоидные клетки не содержат РЭ и РП, поэтому возникает наблюдаемый парадокс: чем ниже уровень рецепторов, тем выше показатели выживаемости.

Интересные новые дополнения внесены с использованием иммуногистохимического метода, оказалось, что в опухолевых клетках медуллярного рака отсутствует белок bcl-2, блокирующий апоптоз, поэтому клетки не только интенсивно делятся, но и быстро гибнут (139).

Для долькового рака характерен больший средний уровень РП и большая частота РП+ опухолей, чем для протокового рака. Для медуллярного рака характерны самые низкие средние величины РЭ и РП и самые высокие частоты РЭ- и РП- опухолей по сравнению с другими морфологическими формами РМЖ. При протоковом раке 3 степени злокачественности наблюдаются меньшие средние величины РЭ и РП и большая частота РЭ- и РП- опухолей, чем при протоковом раке 1 или 2 степеней злокачественности. Уровень РЭ не является фактором прогноза у больных, не получающих адъювантной системной терапии.

Уровень РП в опухоли — слабый фактор прогноза, у больных с РП- опухолями риск развития рецидива болезни в 1,3 раза выше, чем у больных с РП+ опухолями при отсутствии адъювантной системной терапии, 10,0 фмоль/мг — адекватная граница рецепторопозитивности. У больных РМЖ с медуллярной морфологической формой наблюдается тенденция к обратным соотношениям: при РП- опухолях рецидив болезни наблюдается реже, чем при РП+ опухолях.

В условиях проведения адъювантной системной терапии прогностическое значение уровней РЭ и РП резко возрастает. Эндокринная терапия с применением тамоксифена больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 сопровождается выраженной тенденцией к повышению показателей БРВ и ОВ больных с РЭ+ опухолями, у больных с РЭ- опухолями такая тенденция отсутствует. Эндокринное лечение больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 с уровнями РП 0,1- 9,9 фмоль/мг белка и 10,0- 99,9 фмоль/мг белка сопровождается тенденциями к повышению показателей БРВ, при уровне РП>= 100,0 фмоль/мг белка наблюдается статистически значимое повышение БРВ, у больных с уровнем РП=0 отмечается тенденция к понижению БРВ по сравнению с больными, не получавшими адъювантной системной терапии и имевшими все уровни РП.

Сочетанное изучение уровней РЭ и РП показывает, что группа больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 с РЭ+ опухолями неоднородна по реакции на эндокринную терапию, включающую тамоксифен: у больных с уровнем РП=0 отсутствует тенденция к повышению БРВ, у больных с уровнями РП 0,1- 9,9; 10,0- 99,9 и >= 100,0 фмоль/мг белка имеются тенденции к улучшению БРВ и ОВ, причём тенденции к улучшению тем больше, чем выше уровень РП. У больных с РЭ+РП+ опухолями репродуктивного периода, получавших эндокринную терапию с применением тамоксифена, наблюдалось статистически значимое повышение БРВ по сравнению с больными, не получавшими адъювантной системной терапии.

Попытка увязать эффективность адъювантной химиотерапии с уровнями РЭ и РП не приводит к статистически значимым результатам. Можно отметить противоречивые тенденции. У больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 репродуктивного периода с РЭ- опухолями проведение адъювантной химиотерапии давало тенденции к улучшению БРВ, а у больных с РЭ+ опухолями — нет. У больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0, находящихся в менопаузе, проведение адъювантной химиотерапии не сопровождалось тенденциями к улучшению БРВ, больных с РЭ+ опухолями было недостаточно для анализа.

При РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0 у больных репродуктивного периода тенденция к улучшению БРВ от проведения адъювантной химиотерапии наблюдалась только у больных с РП- опухолями, а у больных с РП+ — нет; у больных, находящихся в менопаузе, наблюдалась противоположная тенденция: лечение имело тенденции к эффекту у больных с РП+ опухолями, у больных с РП- опухоли позитивные тенденции от лечения отсутствовали.

Эффективность химиоэндокринной адъювантной терапии зависит от уровней РЭ и РП. У больных с РП- опухолями химиоэндокринная терапия не сопровождалась тенденциями к улучшению показателей БРВ и ОВ по сравнению с больными, не получавшими адъювантной терапии. Создаётся впечатление о суммации эффекта химиотерапии и эндокринной у больных РМЖ с РЭ+ и РП+ опухолями.

32Р — один из первых радионуклидов, изучавшихся в медицине, в настоящее время упоминания о нём можно встретить в публикациях, посвящённых лечению истинной полицитемии, диссеминированного рака молочной железы, диссеминированного по брюшине рака яичников. Предпосылки использования уровня включения 32Р в опухоль для прогнозирования течения болезни можно найти уже в пионерской работе Low-Beer B.V.A. с соавторами (165), отметивших, что, в отличие от большинства РМЖ, медленно растущая опухоль накапливает такое же количество радионуклида, как и нормальная ткань. Позже в экспериментах на мышах была обнаружена прямая корреляция между уровнем включения 32Р в опухоли и скоростью их роста (56).

Возможность прогнозирования течения РМЖ путём измерения ОНРОп1 была показана нами в ряде работ (37, 38, 16, 202, 204, 205, 42). 32Р в виде фосфата интенсивно включается в синтетические процессы в клетке, в том числе и в синтез нуклеиновых кислот, поэтому относительное накопление 32Р в опухоли отражает интенсивность пролиферативных процессов в ней.

Нами разработан метод внутриопухолевой бета-радиометрии, он безопасен и даёт возможность измерять истинные величины ОНРОп. Определение ОНРОп1 позволяет выделить медленно рецидивирующие опухоли, что наиболее демонстративно при РМЖ T1-2N0-1M0.

Проведение консервативного лечения первичного рака молочной железы лучевыми, химиотерапевтическими, эндокринными воздействиями сталкивается с проблемой оценки эффективности. Это связано с тем, что после проведения эффективного лечения может наблюдаться остаточная опухоль или уплотнение, связанное с фиброзом тканей. Дифференцировка этих состояний нередко сложна и основана на клиническом, ультразвуковом и (или) рентгенологическом обследовании больных в динамике (84, 112, 245).

Переход от оценки эффективности лечения, основанном только на динамике размеров опухоли, к оценке интенсивности пролиферации её клеток может дать выигрыш во времени. Методы, традиционно применяемые для оценки пролиферативной активности при прогнозировании в узком его понимании (подсчёт митотического индекса при гистологическом исследовании, проточная цитометрия, определение индекса метки), требуют производства биопсии, что, как правило, не удобно для мониторинга пролиферативных процессов опухоли в процессе терапии.

Описаны четыре принципиальных метода, позволяющих проводить такой мониторинг, каждый из них по своей сути является биохимическим исследованием, проводимым в организме пациента. Во-первых, это магнитно-резонансное исследование, включающее, в том числе и оценкусинтеза фосфорных соединений в опухоли (86, 150, 85, 55, 240). Во-вторых, это разработанный экспериментально в отделе молекулярно-биологических и радиоизотопных методов исследований (руководитель — проф. А.С.Ягубов) ОНЦ РАМН метод, основанный на регистрации динамики гамма-радиоактивности опухоли, после введения животным дезоксиуридина, меченного изотопами I. В-третьих, это позитрон-эмиссионная томография c применением 18-фтордезоксиглюкозы (247, 78, 249). Наконец, это наш скромный опыт по внутритканевой бета-радиометрии (37, 38, 14, 202), изложенный в настоящей работе.

Уровень ОНРОп2 может быть использован как дополнительный фактор оценки эффективности лечения у больных, леченных с частичным эффектом и со стабилизацией, высокий уровень ОНРОп2 означает наличие быстрорастущей опухоли и неэффективность лечения; при низком уровне ОНРОп2 можно говорить об отсутствии элементов опухоли в остаточном уплотнении либо об отсутствии пролиферации клеток остаточной опухоли что может подтверждать наличие эффекта (при соблюдении всех остальных позиций, характеризующих эффект).

Правильное определение операбельности позволяет для каждого больного оптимизировать лечение за счёт отказа от операций, сопровождающихся быстрым местнорегионарным возвратом болезни, в пользу модификации и интенсификации консервативного лечения. Как известно, понятие операбельности при РМЖ подразумевает не просто техническую возможность полного удаления опухоли, но возможность достижения с помощью операции стойкого местнорегионарного контроля болезни (127).

Исходя из приведённой классической формулировки оценка операбельности и прогнозирование возникновения местных рецидивов и регионарных метастазов после радикальной операции — это одно и то же. Проблема оценки операбельности у больных с местным и/или регионарным распространением РМЖ остаётся актуальной, причём плоидность опухолевых клеток, доля клеток, находящихся в S-фазе, уровень РЭ не имеют дополнительного значения для прогнозирвания местно-регионарного рецидива болезни (100). Как было показано нами, для этих целей перспективно использование относительного накопления 32Р в остаточной опухоли (37, 38, 15, 202, 203).

В настоящее время общепринято оценивать операбельность по клинической или клинико-рентгенологической динамике местных проявлений: уменьшению, увеличению или стабилизации первичной опухоли, отёка кожи и метастазов в регионарных лимфатических узлах (199, 48). В то же время может оказаться полезным для оценки операбельности больных РМЖ III стадии, прошедших предоперационное лечение с частичным эффектом или стабилизацией, определение интенсивности включения 32Р в опухоль.

По нашим данным, у больных РМЖ III стадии, леченных с эффектом или со стабилизацией после предоперационного противоопухолевого лечения, низкий уровень ОНРОп2 позволяет констатировать операбельное состояние. Высокий уровень ОНРОп2 в остаточной опухоли позволяет выделить группу больных с высокой вероятностью быстрого развития местнорегионарного рецидива, то есть больных в неоперабельном состоянии.

Так же, как и разработавшие модифицированную радикальную мастэктомию Patey and Disson (197) и их последователи (239, 4, 171) мы не наблюдали различий в результатах лечения при сравнении вариантов радикальной мастэктомии. Радикальные мастэктомии с сохранением большой грудной мышцы или обеих грудных мышц столь же эффективны, как и радикальная мастэктомия по Halsted. Что касается органосохраняющих операций, то на нашем небольшом материале получено статистически значимое ухудшение показателей БРВ больных РМЖ T1-2N0M0, перенесших секторальную резекцию с подмышечной лимфаденэктомией, по сравнению с больными, перенесшими радикальную мастэктомию в одном из её вариантов. У больных, оперированных в объёме радикальной резекции, отмечены тенденции к ухудшению показателей БРВ при РМЖ T2N0M0 и T1-2N1M0.

Одной из возможных причин, отягощающих течение болезни у больных, перенесших органосохраняющие операции, является значительно более частое обнаружение у них опухолевых клеток в лимфатических и/или кровеносных сосудах. Этот прогностически неблагоприятный признак, по-видимому, имеет ятрогенное происхождение, поскольку обнаруживается с нарастающей частотой по мере сокращения объёма иссекаемых тканей молочной железы или, другими словами, тем чаще, чем ближе к опухоли работает хирург (РМЭ — 6%, РР — 13%, СРЛЭ — 17%).

Эндокринная терапия с применением тамоксифена, производившаяся, преимущественно у больных с РЭ+ опухолями, существенно влияла на течение болезни. У больных РМЖ T1-2N0M0 его применение сопровождалось тенденциями к повышению показателей БРВ, у больных РМЖ T1-2N1M0 эндокринная терапия с применением тамоксифена приводила к статистически значимому повышению БРВ, у больных РМЖ T3-4N0-2M0 и T1-2N2M0 репродуктивного периода эндокринная терапия с применением тамоксифена приводила к статистически значимому повышению БРВ. По нашим данным эффективность адъювантной эндокринной терапии больных репродуктивного периода несколько более высока, чем больных, находящихся в менопаузе.

Анализ рассчёта интенсивности дозы показал, что при проведении адъювантной химиотерапии интенсивность дозы у большинства больных по всем препаратам снижена более, чем на 50% по отношению к рассчётной интенсивности дозы.

Среди больных, получавших адъювантную монохимиотерапию тиофосфамидом, наблюдалась тенденция к повышению БРВ и ОВ в группе больных со средней ИД препарата по сравнению с больными, получавшими его с низкой ИД или не получавшими никакой адъювантной терапии. Показатели БРВ и ОВ больных двух последних групп идентичны.

ИД циклофосфана достоверно влияет на показатели БРВ и ОВ больных РМЖ T1-2N1M0, T3-4N0-2M0 и T1-2N2M0. У больных, получавших химиотерапию со средней ИД циклофосфана, показатели БРВ и ОВ были достоверно выше соответствующих показателей больных, получавших данный препарат с низкой ИД или не получавших адъювантной системной терапии. Низкая ИД циклофосфана в различных группах сравнения приводила к незначительным тенденциям к улучшению показателей БРВ, либо вообще не приводила к малейшему позитивному изменению БРВ и ОВ.

Наблюдается тенденция к наличию прямой зависимости показателей выживаемости больных от ИД метотрексата при проведении комбинированной химиотерапии. Показатели выживаемости больных, получавших метотрексат с нормальной интенсивностью дозы, были наивысшими, далее следовали показатели выживаемости больных, получавших препарат со средней ИД. Низкая ИД метотрексата в различных группах сравнения либо вообще не приводила к минимальному повышению БРВ и ОВ, либо приводила к незначительным тенденциям к улучшению показателей БРВ.

Не наблюдалось достоверных различий между группами больных, получавших химиотерапию, включающую 5-фторурацил, в зависимости от ИД этого препарата.

Анализ ИД винкристина продемонстрировал её парадоксальное влияние на показатели выживаемости больных РМЖ T3-4N0-2M0 и T1-2N2M0. Самые низкие показатели БРВ и ОВ наблюдались у больных с нормальной дозой препарата, различия показателей статистически достоверны при их сравнении с соответствующими показателями выживаемости больных, получавших винкристин со средней и низкой дозами.

Не наблюдалось достоверных различий между группами больных РМЖ T3-4N0-2M0 и T1-2N2M0, получавших химиотерапию, включающую доксорубицин, в зависимости от ИД этого препарата.

Попытка изучения влияния сбалансированности компонентов схемы CMF по ИД не дала однозначных результатов: при РМЖ T1-2N1M0 группа больных со средней и высокой ИД каждого из препаратов имела самые низкие показатели БРВ и ОВ, а при РМЖ T3-4N0-2M0 и T1-2N2M0 — самые высокие показатели БРВ и ОВ. Все различия были статистически не значимы.

Практические рекомендации

Объём операции при раке молочной железы I стадии может быть ограничен радикальной резекцией, эта операция требует дополнительной лучевой терапии. Эффективность такой комбинации не ниже, чем эффективность радикальной мастэктомии. При раке I, II стадий и после эффективного предоперационного лечения рака III стадии возможно выполнение любого варианта радикальной мастэктомии, в том числе с сохранением большой грудной мышцы или обеих грудных мышц.

У больных РМЖ III стадии после предоперационного лечения, сопроводающегося частичным эффектом или стабилизацией, низкий уровень ОНРОп2 позволяет констатировать операбельное состояние. Высокий уровень ОНРОп2 в остаточной опухоли позволяет выделить группу неоперабельных больных с высокой вероятностью быстрого развития местнорегионарного рецидива. Такие пациенты нуждаются в дальнейшем проведении предоперационного лечения.

К факторам, отягощающим прогноз рака молочной железы и однозначно делающим необходимым проведение адъювантной системной терапии для профилактики прогрессирования данной болезни, по нашим наблюдениям можно отнести следующие.

Клинические: возраст меньше 40 лет, размер опухоли >5,0 см; признаки местного распространения первичной опухоли, относящиеся к Т4.

Гистологические: признаки местного распространения первичной опухоли, относящиеся к Т4; наличие опухолевых клеток в кровеносных и/или лимфатических сосудах, поражение лимфатических узлов.

Цитологические (по данным проточной ДНК-цитометрии): наличие в опухоли клонов анеуплоидных не тетраплоидных клеток, превышение 6% доли опухолевых клеток (вне зависимости от плоидности), находящихся в S-фазе.

Биохимические: уровень РП <10,0 фмоль/мг белка.

Радионуклидные: средний и высокий уровни относительного накопления 32Р в опухоли.

По нашему мнению необходимо проведение адъювантной системной терапии для профилактики прогрессирования данной болезни также при сочетании факторов: размере опухоли> 0,5 см при дольковом раке или протоковом раке 2-3 степеней злокачественности.

В группу больных раком молочной железы с благоприятным прогнозом (около 90% 10-летней безрецидивной выживаемости без адъювантной терапии) можно отнести пациенток старше 40 лет со степенью распространённости опухоли, соответствующей T1-2N0M0, отсутствием опухолевых клеток в кровеносных и/или лимфатических сосудах, протоковым раком 1-й степени злокачественности, диплоидными или тетраплоидными клетками с низкой пролиферативной активностью (S-фаза <6%), с РП+ опухолью и низким уровнем относительного накопления 32Р в опухоли. Польза адъювантной системной терапии у этой категории больных для профилактики прогрессирования данной болезни спорна (адъювантный приём тамоксифена может быть предложен для профилактики второго рака молочной железы).

Для решения вопроса о проведении адъювантной эндокринной терапии необходимо учитывать уровни и РЭ, и РП. Присутствие РП в опухоли служит косвенным признаком функционирования РЭ и служит показанием для проведения эндокринной терапии у больных даже при РЭ- опухолях. С другой стороны, у больных с РЭ+ опухолями уровень РП=0 фмоль/мг белка говорит о нулевых шансах на эффективность эндокринной терапии, повышение уровня РП от 0,1 фмоль/мг белка и выше прямо пропорционально увеличивает шансы на успех.

Соблюдение доз и режима адъювантной химиотерапии необходимы для достижения эффекта. Снижение интенсивности дозы химиопрепаратов ниже 50% от рассчётной не позволяет надеяться на повышение показателей выживаемости больных. Проведение адъювантной химиотерапии по схеме CMF у больных, находящихся в менопаузе, не эффективно, целесообразно применение других схем химиотерапии, например, схем, содержащих антрациклины.

Выводы

1. Наши данные подтверждают большое влияние на течение рака молочной железы ряда известных клинических признаков: возраст до 40 лет — фактор плохого прогноза; размер первичной опухоли, симптомы её местного распространения и степень поражения регионарных лимфатических узлов являются очень сильными прогностическими признаками.

2. По нашим данным подтверждается возможность выделения с помощью гистологического исследования факторов относительно благоприятного прогноза: редкие формы рака (папиллярный, слизистый, тубулярный и медуллярный), 1-я степень злокачественности, отсутствие опухолевых клеток в кровеносных и/или лимфатических сосудах, отсутствие метастазов в лимфатических узлах.

3. Индекс плоидности (ДНК) клеток является важнейшей характеристикой опухоли, очень сильно влияющей на прогноз болезни. Для диплоидных и тетраплоидных опухолей характерны относительно редкое поражение регионарных лимфатических узлов (40-47% против 62-78% при анеуплоидных не тетраплоидных опухолях, р<0,05) и высокие показатели 10-летней общей выживаемости (82-86% против 48-21% при анеуплоидных не тетраплоидных опухолях, р<0,05).

4. Оценка интенсивности пролиферативных процессов в опухоли по доле клеток, составляющих S-фазу клеточного цикла, или по индексу пролиферативной активности позволяет дополнительно дифференцировать быстро протекающую болезнь от медленно протекающей как среди больных с диплоидными опухолями, так и среди больных с анеуплоидными не тетраплоидными опухолями.

5. По данным проточной ДНК-цитометрии основной массив больных ранним раком молочной железы (T1-2N0M0) удаётся разделить на три группы с различными отдалёнными результатами: а) больные с диплоидными опухолями и низкой пролиферативной активностью клеток — 10-летняя безрецидивная выживаемость равна 88%; b) больные с анеуплоидными не тетраплоидными опухолями и низкой пролиферативной активностью клеток — 10-летняя безрецидивная выживаемость равна 59%; c) больные с анеуплоидными не тетраплоидными опухолями и высокой пролиферативной активностью клеток — 10-летняя безрецидивная выживаемость равна 29%.

6. Уровень РЭ не является фактором прогноза у больных, не получающих адъювантной системной терапии. Уровень РП в опухоли — слабый фактор прогноза, у больных с РП- опухолями риск развития рецидива болезни в 1,3 раза выше, чем у больных с РП+ опухолями при отсутствии адъювантной системной терапии.

7. В условиях проведения адъювантной системной терапии прогностическое значение уровней РЭ и РП резко возрастает. Эндокринная терапия с применением тамоксифена наиболее эффективна у больных с РЭ+РП+ опухолями.

8. Нами разработан метод внутриопухолевой бета-радиометрии, он безопасен и даёт возможность измерять истинные величины относительного накопления 32Р в опухоли, имеющего прогностическое значение в различных клинических ситуациях: a) низкий уровень исходного относительного накопления 32Р в опухоли позволяет выделить редко рецидивирующие опухоли; b) уровень относительного накопления 32Р в остаточной опухоли может быть использован как дополнительный фактор оценки эффективности консервативного лечения у больных, леченных с частичным эффектом и со стабилизацией (высокий уровень относительного накопления 32Р в опухоли означает наличие быстрорастущей опухоли и неэффективность лечения); с) у больных раком молочной железы III стадии, леченных с частичным эффектом или со стабилизацией, низкий уровень относительного накопления 32Р в остаточной опухоли позволяет констатировать операбельное состояние; высокий уровень относительного накопления 32Р в остаточной опухоли позволяет выделить группу больных в неоперабельном состоянии.

9. По нашим данным радикальные мастэктомии с сохранением большой грудной мышцы или обеих грудных мышц столь же эффективны, как и радикальная мастэктомия по Halsted. На нашем небольшом материале получено статистически значимое ухудшение показателей безрецидивной выживаемости больных РМЖ T1-2N0M0, перенесших секторальную резекцию с подмышечной лимфаденэктомией, по сравнению с больными, перенесшими радикальную мастэктомию в одном из её вариантов.

10. Эндокринная терапия с применением тамоксифена, производившаяся преимущественно у больных с РЭ+ опухолями, статистически значимо повышала безрецидивную выживаемость больных раком молочной железы.

11. Анализ расчёта интенсивности дозы показал, что при проведении адъювантной химиотерапии интенсивность дозы всех препаратов у большинства наших больных была снижена более, чем на 50% по отношению к расчётной интенсивности дозы. Интенсивность дозы циклофосфана достоверно влияет на показатели безрецидивной выживаемости и общей выживаемости больных раком молочной железы T1-2N1M0, T3-4N0-2M0 и T1-2N2M0. Адъювантная химиотерапия по схеме CMF у больных, находящихся в менопаузе, неэффективна вне зависимости от интенсивности дозы препаратов.