IV российская онкологическая конференция

IV российская онкологическая конференция

d3 d4

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Европейское общество медицинской онкологии (ESMO)

21-23 ноября 2000 года

Москва

Российская академия государственной службы при Президенте Российской Федерации

С.М. Портной, К.П. Лактионов, А.И. Барканов, К.Л. Чимишкян, В.В. Птушкин, В.Б. Ларионова, Н.В. Жуков, М.Г. Мистакопуло, М.Ш. Ахметов.
ОПЫТ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПРОГНОСТИЧЕСКИ ОТЯГОЩЁННЫМ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЁННЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

IV ежегодная российская онкологическая конференция 21-23 ноября 2000 года, Москва, 2000, с.57-59

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Сокращения:

РМЖ — рак молочной железы

МРРМЖ — местно-распространённый рак молочной железы

ХТ — химиотерапия

ЭТ — эндокринотерапия

ВДХТ — высокодозная химиотерапия

Отдалённые результаты лечения больных отёчно-инфильтративной формой рака молочной железы остаются неудовлетворительными. Отёчно-инфильтративная форма рака молочной железы (inflammatory breast cancer) клинико-рентгенологически характеризуется диффузным распределением опухолевой ткани в молочной железе по типу инфильтрата (без выявляемого опухолевого узла) и отёком кожи, отличается особой агрессивностью течения, выражающейся в быстром местно-регионарном распространении опухоли по лимфатической системе с быстрым развитием отдалённых метастазов.

Местное лечение (оперативное, лучевое, сочетание лучевого с оперативным) отёчно-инфильтративной формы РМЖ даёт 0-4 % 5-летней выживаемости при средней длительности жизни от 18 до 22 месяцев (1).

После эффективной предоперационной химиотерапии и радикальной операции, несмотря на проведение профилактической ХТ по схеме CMF и профилактической ЭТ, уже на первом году наблюдений рецидивы и метастазы развиваются в 50% случаев, 3-летняя безрецидивная выживаемость составляет 24%, 5-летняя — 19% (2). Сходным плохим прогнозом отличается также узловая форма рака с вторичным выраженным отёком кожи (3).

Целью настоящего исследования было изучение возможности повышения эффективности лечения путём последовательного применения химиотерапии, химиолучевой терапии, операции и адъювантной системной терапии, одним из компонентов которой является высокодозная ХТ с аутотрансплантацией клеток-предшественников периферической крови или костного мозга.

Таблица 1
Характеристика больных

Степень распространённости по системе TNM

Число больных

T4dN0-2M0 13
T4bN0-2M0 31
T3N2M1 1
T4bN0-2M1 6
Всего 51

Материалы и методы. В исследование включена 51 больная. Критериями включения были: отёчно-инфильтративная форма рака (T4d — 13), узловая форма с отёком кожи, занимающим более половины поверхности железы (31), либо наличие метастатического поражения надключичных лимфатических узлов на стороне поражения (7). Исключались больные, имевшие отдалённые метастазы других локализаций.

В первый день лечения производилась биопсия опухоли и начинался курс химиотерапии по схеме CAF (циклофосфан 700 мг/м2 в/в 1 и 8 дни, доксорубицин 40 мг/м2 в/в 1 и 8 дни, 5-фторурацил 600 мг/м2 в/в 1 и 8 дни). Через 3 недели проводился второй курс лечения по аналогичной схеме. Больные, имевшие частичный или «минимальный» (уменьшение размеров опухолевого поражения от 25% до 50%) эффект от химиотерапии, расценивались как перспективные в плане проведения адъювантной высокодозной химиотерапии.

в2

Сокращения в схеме:

CAF — химиотерапия циклофосфаном, доксорубицином и 5-фторурацилом;

CMF — химиотерапия циклофосфаном, метотрексатом и 5-фторурацилом,

40 Гр, 20-30 Гр — лучевая терапия в соответствующих суммарных дозах,

ВДХТ — высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией стволовых клеток.

Через 3 недели после химиотерапии начиналось химиолучевое лечение, включавшее лучевую терапию на молочную железу и зоны регионарного метастазирования расщепленным курсом: первый этап — 40 Гр за 4 недели, второй этап — 20-30 Гр на молочную железу и 10-20 Гр на зоны регионарного метастазирования за 2-3 недели. На протяжении последних недель облучения первого и второго этапов больным проводились 2 курса химиотерапии по схеме CMF. Интервал между этапами химиолучевого лечения составлял 2-3 недели.

Еще через 3-4 недели, в случае перевода в операбельное состояние, больным выполнялась радикальная мастэктомия в одном из её вариантов. Оперированы 46 больных. Радикальная мастэктомия по Halsted выполнена 4 больным в связи с врастанием опухоли в большую грудную мышцу, модифицированная радикальная мастэктомия (по Patey-Madden) — 40 пациенткам, модифицированная радикальная мастэктомия с одномоментной реконструкцией молочной железы поперечным ректоабдоминальным лоскутом — 2 больным.

Адъювантное лечение проводилось по одному из двух вариантов:
a) 6 курсов однодневной ХТ по схеме CAF (500/50/500 мг/м2) ± эндокринная терапия (39 больных);
b) 2-3 курса однодневной ХТ по схеме CAF (500/50/500 мг/м2) + высокодозная ХТ (тиофосфамид 500-600 мг/м2, циклофосфан 6000 мг/м2, карбоплатин 1200-1500 мг/м2) с аутотрансплантацией клеток предшественников кроветворения ± эндокринная терапия (6 больных).

Эндокринная терапия проводилась больным с рецепторопозитивными по рецепторам эстрогенов и/или рецепторам прогестерона опухолями и состояла в выключении функции яичников (у больных репродуктивного периода) и назначении тамоксифена по 20 мг в сутки на протяжении 5 лет. Общая выживаемость вычислялась актуариальным методом от начала лечения, безрецидивная выживаемость — с момента операции.

План лучевой терапии по разным причинам выполнен не полностью у 7 больных, суммарная очаговая доза в этой группе составляла 40 Гр.

Результаты. 4 больные находятся в процессе предоперационного лечения, эффект предоперационного лечения оценен у 47 больных. Результаты предоперационного лечения по клинической оценке таковы: полный эффект — у 5 больных (10,6%), частичный эффект — у 34 больных (72,3%), стабилизация — у 6 больных (12,8%), прогрессирование — у 2 больных (4,3%). Полный морфологический эффект зафиксирован у 4 больных (8,5%). Общая выживаемость всей группы больных: 1 год — 95,3±3,2%, 3 года — 78,0±7,5%. У оперированных больных безрецидивная выживаемость: 1 год — 66,7±7,9%, 3 года — 66,7±7,9%. В подгруппе «a» безрецидивная выживаемость: 1 год — 61,3±8,7%, 3 года — 61,3±8,7%. В подгруппе «b» возврата болезни и летальных исходов не наблюдалось при средних сроках наблюдения 18 месяцев. Частота местных и регионарных рецидивов после лучевой терапии в дозе 40 Гр — 43% (3/7), после лучевой терапии в дозе 60-70 Гр — 5% (2/39), различия статистически значимы, р<0,05. Заживление первичным натяжением после лучевой терапии в дозе 40 Гр наблюдалось в 71% (5/7), после лучевой терапии в дозе60-70 Гр — в 59% (23/39), нарушения заживления были связаны с трофическими нарушениями в мягких тканях грудной стенки, развивающимися обычно позже 2 недель после операции.

Обсуждение. Катастрофически низкие результаты местного лечения МРРМЖ [пятилетняя выживаемость 0-4 %; (1)] являются ярким свидетельством того, что мы имеем дело с системной болезнью. Естественно, что основой её лечения должна быть системная терапия, с которой всё лечение должно начинаться. Такой подход к лечению МРРМЖ традиционен для Российского онкологического научного центра начиная с 60-х годов, его становление связано с именами проф. О.В. Святухиной и её учеников: Б.Г. Гольдманом (4,5), Е.Б. Полевой (6), У.Э. Викманисом (7), И.Г. Соколовой (8). Комплексный метод лечения МРРМЖ с применением предоперационной химиотерапии получил развитие в работах Р.А. Керимова (9), В.П. Летягина с соавт. (2), М.В. Шомовой (10).

Несмотря на системный характер МРРМЖ, только системная терапия этой болезни недостаточно эффективна, более того, сочетание химиотерапии с лучевой терапией сопровождаются неприемлемо высокой частотой местно-регионарных рецидивов: F. Baillet et al. (11) — 20%, McLaren D.B. et al. (12) — 46%, M. Buric et al. — 73% (13). Отсюда следует необходимость выполнения оперативного вмешательства, что косвенно подтверждают и наши данные, морфологически полный эффект отмечался только у 8,5% больных.

Роль лучевой терапии МРРМЖ очевидна хотя бы из сравнения групп больных, получавших лучевую терапию в дозе 40 Гр (43% местно-регионарных рецидивов) и в дозе 60-70 Гр (5% местно-регионарных рецидивов, р<0.05).

Высокодозная ХТ в качестве адъювантной терапии МРРМЖ активно изучается, в том числе и в рандомизированных исследованиях. Результаты исследований к настоящему моменты неоднозначны: в двух из них не было обнаружено улучшения показателей выживаемости больных, получавших ВДХТ по сравнению с больными, получавшими традиционное лечение (14,15), в третьем ВДХТ сопровождалась очевидным улучшением отдалённых результатов (16).

Выводы.

1. Комплексное лечение местно-распространенного рака молочной железы с отягощённым прогнозом, включающее химиотерапию по схеме CAF, лучевую терапию в максимально возможных дозах, радикальную операцию и эндокринную терапию, эффективно примерно у 60% больных. Предел эффективности комплекса лечения, по-видимому, лимитирован эффективностью химиотерапии.

2. Лучевая терапия в суммарной очаговой дозе 40 Гр недостаточно подавляет способность опухоли к местному рецидивированию у больных местно-распространенным раком молочной железы с отягощённым прогнозом.

3. Исследования по оценке эффективности высокодозной химиотерапии как средству профилактики возврата болезни должны быть продолжены.

Список литературы:

1. I.A. Jaiyesimi, A.U. Buzdar, G. Hortobagyi. Inflammatory breast cancer: a review. J.Clin.Oncol.,1992,10, 1014-1024.

2. Летягин В.П., Лактионов К.П., Высоцкая И.В., Котов В.А. Рак молочной железы. М., 1996, 150 с.

3. Портной С.М. Рак молочной железы (факторы прогноза и лечение). Дисс. … д.м.н. М., 1997, 306 с.

4. Гольдман Б.Г. «Внутриартериальная регионарная химиотерапия в комплексном лечении местно-распространённого рака молочной железы.» Дисс. … к.м.н. 1966, 261с.

5. Гольдман Б.Г. Непосредственные результаты предоперационной химиотерапии рака молочной железы. Вопросы Онкологии, 1975, N 10, с. 19-21.

6. Полевая Е.Б. Лечение распространённого рака молочной железы у молодых женщин. Тезисы симпозиума, Л., 1975, 95-96.

7. Викманис У.Э. Лечение первично распространённого рака молочной железы. Дисс. … к.м.н. М. 1975.

8. Соколова И.Г. Предоперационная полихимиотерапия в комплексном лечении местно-распространённого рака молочной железы. Дисс. … к.м.н. М. 1983, 143 с.

9. Керимов Р.А. Клиническая оценка факторов прогноза при III стадии рака молочной железы. Автореферат дисс. к.м.н. М., 1989, 24 с.

10. Шомова М.В. Местно-распространённый рак молочной железы (лечение и факторы прогноза). Автореферат дисс. … д.м.н. М. 1999, 45 с.

11. Baillet F., Rozec C., Ucla L., et al. Treatment of locally advanced breast cancer without mastectomy: 5- and 10-yr results of 135 tumors larger than 5 cm treated by external-beam therapy, brachytherapy and neoadjuvant chemotherapy. Pisa Symposia in Oncology. Breast Cancer: From Biology to Therapy. October 19-21, 1992, Pisa, Italy, p. 22.

12. McLaren D.B., Keen C.W., Webster online cialis sales D.W., Barrett-Lee P.J. 15 years of neoadjuvant chemotherapy in advanced carcinoma of the breast. Br. J. Cancer 1995,72, Suppl. 25, 4.

13. Buric M., Filipovic S., Projevic M., Veselinovic S. Metastatic dissemination in the inflammatory breast cancer (IBC). European J. Cancer, 1996, v.32A, Suppl. 2, рр 8-22 (abstract).

14. W. Peters, G. Rosner, J. Vredenburgh, et all. Proc. ASCO, 1999, v 18, abst.2.

15. The Scandinavian Breast Cancer Study Group 9401. Proc. ASCO, 1999, v 18, abst.3.

16. Rodenhuis S, Botenbal M, Beex L, et al. Randomized phase http://tgwb.org/buy-cialis-online/ III study of high-dose chemotherapy with cyclophosphamide, thiotepa and carboplatin in operable breast cancer with 4 or more axillary lymph nodes. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 286.