Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф., Портной С.М., Брюзгин В.В.
Среди злокачественных новообразований рак молочной железы (РМЖ) является основной причиной смерти женщин репродуктивного возраста в России (1). В последнее десятилетие решение вопросов этиологии, патогенеза, ранней диагностики и профилактики РМЖ связывают с открытиями в области молекулярной генетики, благодаря которым появилась возможность выявлять гены, вовлеченные в процесс канцерогенеза и определяющие предрасположенность к данному заболеванию. На сегодняшний день мы уже можем дифференцировать наследственные и спорадические формы РМЖ в зависимости от того, в какой клетке — герминальной или соматической произошло повреждение генетического аппарата. В результате стало возможным детальное изучение наследственной предрасположенности к развитию РМЖ, генетической гетерогенности рака этой локализации и на этой основе выявление лиц с потенциально высоким риском заболевания с последующим использованием эффективных профилактических и адекватных лечебных мер.
Генетическая предрасположенность к раку молочной железы
До 1980 года изучение генетической предрасположенности к раку молочной железы было ограничено описанием больших семей, в которых, по меньшей мере, одна женщина в каждом поколении страдала раком молочной железы. В 1982 г. W.Albano и соавторы (2) выделили особую нозологическую единицу — наследственный рак молочной железы, в рамках которого возможно существование различных генетически детерминированных форм и синдромов. Последующие исследования подтвердили, обосновав как формально-генетически так и с помощью молекулярных методов, существование наследственных синдромов: органоспецифического РМЖ, сочетанных РМЖ/рака яичников, синдрома Линч II, при котором в семьях наблюдается накопление злокачественных новообразований органов женской репродуктивной сферы и желудочно-кишечного тракта; Ли-Фраумени, в состав которого входят неоплазии различной локализации в сочетании с РМЖ, синдромы SBLA, CRAC, Гарднера, Пейтца-Егерса, атаксии-телеангиэктазии, основной составляющей которых является РМЖ. Критериями для постановки генетического диагноза наследственного РМЖ служат наличие в семье двух и более родственников I-II степени родства, страдающих РМЖ, ранний возраст манифестации заболевания, двухстороннее поражение молочных желез, первичная множественность новообразований у пробанда или его родственников, специфические опухолевые ассоциации (3).
В ранних работах на материале 200 датских родословных W.Williams и D.Anderson (4) с помощью сегрегационного, корреляционного и компонентного анализов установили, что наиболее приемлемой является модель аутосомно-доминантного наследования гипотетического гена, ответственного за развитие наследственного РМЖ, с возраст-зависимой пенетрантностью. B.Newman с соавт. при сегрегационном анализе родословных показали, что частота гипотетического гена составила 0,006 в общей популяции, а его пенетрантность — 0,82 (5).
В более поздних работах E.Claus с соавт. (1991 г.) и D.Easton с соавт. (1993г.), на основе проведения генетического анализа получили сходную частоту носительства гена и сделали вывод, что одна из 20 женщин с онкологически отягощенным анамнезом, страдающая РМЖ, является носительницей наследственной предрасположенности. В общей популяции это соотношение составляет 1:200 (6,7). Такая частота гена (генов) относит генетическую предрасположенность к РМЖ к одной из самых широко распространенных и обосновывает актуальность ее ранней диагностики.
Пролиферативная форма фиброзно-кистозной болезни и рак молочной железы возникают и развиваются под влиянием одних и тех же эндогенных и экзогенных факторов. Данные, заслуживающие особого интереса, были получены в исследовании W. Dupont и D.Page (8), наблюдавших 3 303 женщин в течение 17 лет. Они показали, что наличие в семье больных родственниц I степени родства, страдающих РМЖ, повышает риск развития этого заболевания в 2,5 раза, как при наличии атипической гиперплазии, так и без нее. С точки зрения авторов, отягощенный семейный анамнез незначительно повышает риск развития заболевания у женщин без пролиферативных изменений ткани молочной железы, но наличие кальцинатов и отягощенный РМЖ семейный анамнез значительно повышают риск развития РМЖ, что и является основанием для включения таких женщин в «группу риска». В этой же работе показано, что абсолютный риск РМЖ, ассоциированный с атипической гиперплазией составил 20% в течение 15 лет после первичного биопсийного исследования.
Haagensen c cоавт. продемонстрировали взаимосвязь РМЖ с кистозным изменением ткани молочной железы. Эта группа исследователей сделала вывод, что наличие кист повышает риск развития РМЖ у женщин, имеющих родственниц I степени родства, страдающих аналогичным заболеванием. Такой ассоциации не отмечалось среди женщин без семейного отягощения (9). При этом вклад доброкачественных опухолей также имеет существенное значение. Dupont с соавт. проследили судьбу 1 950 пациенток с диагнозом фиброаденома и сочетанием фиброаденоматоза с фиброзно-кистозной болезнью. Контрольную группу составили сестры мужей этих женщин. Риск развития РМЖ при одиночных фиброаденомах составил 2,17 и повышался до 3,1 у пациенток при наличии сочетанных фиброаденом и кист, фиброаденом и склерозирующего аденоза, кальцинатов или папилломатоза. Причем, при отягощенном семейном анамнезе накопленный 25-летний риск составил 20%. Две трети пациенток, имеющих единичные фиброаденомы и здоровых родственниц, рисковали заболеть РМЖ наравне с женщинами из общей популяции (10).
Генетический анализ, проведенный М. Skolnick с соавт. показал, что существует наследственная предрасположенность как к РМЖ, так и к пролиферативным доброкачественным изменениям ткани молочной железы. 103-м женщинам из 20-ти семей, в которых, по крайней мере, 2 родственницы 1 степени родства (мать, дочь или сестра) страдали РМЖ и 31 женщине из контрольной группы было выполнено клиническое, рентгенологическое обследование и 4-х квадрантная биопсия обеих молочных желез. Результаты такого исследования показали, что 35% клинически здоровых женщин опытной группы по сравнению с 13% контрольной, имели цитологические признаки пролиферации эпителия. Из этого можно сделать вывод, что генетическая предрасположенность к РМЖ на первом этапе выражается доброкачественной дисплазией молочной железы (11). Это предположение подтверждено и в исследовании А. Baildam, в котором при патоморфологическом исследовании ткани молочной железы, удаленной при профилактической двухсторонней мастэктомии у 43-х женщин, в т.ч. носительниц генов BRCA1\2, в 35 случаях (81%) имела место доброкачественная дисплазия (12). H. Cody ссоавт., используявскрининговомисследованиидвухстороннююбиопсию у 871 пациентки, показали, что только один фактор – первая степень родства в отношении больной РМЖ, коррелировала с синхронным поражением молочных желез. В результате проведенных исследований было выявлено 54 случая заболевания, из них 14 инвазивного рака и 40 рака insitu. Таким образом, выполнение двухсторонней биопсии у женщин с семейным накоплением РМЖ вполне оправданная процедура (13).
Попытки выявить единые патобиологические механизмы проводились на хромосомном и молекулярном уровнях. М. Teixeiraet с соавт. в 5-ти из 6-ти образцов, полученных при профилактической двухсторонней мастэктомии и в 1 образце карциномы in situ, выполненной у 4-х женщин в связи с отягощенным семейным анамнезом цитогенетическим методом, выявили клональные хромосомные нарушения. Все образцы имели гистологические признаки эпителиальной гиперплазии без атипии и карциному in situ. Делеция сегмента короткого плеча хромосомы 3 (р12-14) была определена при раке in situ в одном образце с гиперплазией. Признаки хромосомных аберраций в профилактически удаленных тканях доказали, что неопластический процесс уже имел место (14). При изучении аллельной потери хромосомной зоны 17g 12-21 (зона BRCA 1 гена) 25 образцов доброкачественных и злокачественных опухолей женщин из семей, отягощенных как органо-специфичным РМЖ, так и из семей, с различной онкологической патологией, Р. Lalle с соавт. констатировали, что аллельная потеря встречается чаще в опухолях членов семей с органо-специфичным РМЖ (15). Таким образом, генетические изменения, происходящие в доброкачественных опухолях, подтверждают, что гиперплазия ткани представляет собой первую ступень в канцерогенезе в семьях с наследственным отягощением. С другой стороны, М.Kasami с соавт. в исследовании 25 образцов ДНК, выделенной из пролиферативно измененных тканей молочной железы, включая внутрипротоковые папилломы, на предмет потери гетерозиготности и микросателлитной нестабильности по 10 локусам, включая локус D 17S 579 (зона BRCA 1 гена) выявили неполную корреляцию между генетическими изменениями и пролиферацией с атипией. Важным выводом в этой работе было то, что генетические изменения могут иметь место и без четких клинических признаков, предшествующим злокачественным и опираться в таких случаях следует на отягощенный семейный анамнез (16).
Молекулярная генетика РМЖ
На сегодняшний день хорошо изучены высокопенетрантные гены BRCA 1 и BRCA 2 (BReastCAncer), играющие определенную роль при возникновении наследственного РМЖ. Герминальные мутации генов Тр 53, PTEN (PhosphatesTENsin) и АТМ являются этиологичными в отношении специфической индивидуальной и семейной предрасположенности — синдромам Ли-Фраумени, Каудена и атаксии-телангиэктазии. Существуют другие гены и полиморфизмы, имеющие отношение к наследственному предрасположению возникновения РМЖ (CHEK2, NBS1, СYP17,CYP19, NAT2), но их изменения связаны с меньшим риском развития РМЖ, по сравнению с генами BRCA (17, 18)
BRCA 1 ген был идентифицирован с помощью позиционного клонирования в 1994 г. Y. Mikietal. на длинном плече 17 хромосомы (19). BRCA 2 ген был картирован на 13q хромосоме и выделен в 1995 г. S.Tavtigian et al. (20). BRCA1 и BRCA2 гены являются супрессорными генами, с аутосомно-доминантным типом наследования и высокой пенетрантностью в пределах одной семьи. В совместном исследовании BreastCancerLinkageConsortium (BCLC 2003) включившим данные большого количества семей, наследующих герминальные мутации генов BRCA1 И BRCA2, было показано, что оба этих гена несут высокий 80–95% риск развития РМЖ у женщин в течение всей жизни, однако кривая пенетрантности для носителей мутаций гена BRCA 1 начинает возрастать в более раннем возрасте по сравнению с носителями мутаций гена BRCA 2. Анализ данных продемонстрировал высокую вероятность возникновения рака желудка, толстой кишки, эндометрия, поджелудочной железы, меланомы, мочевого пузыря, опухолей головы и шеи при патологическом BRCA1/2 генотипе, что необходимо учитывать при медико-генетическом консультировании и наблюдении пациентов-носителей. Риск развития двухстороннего РМЖ составляет 64% для носителей мутаций гена BRCA1 и 58% для носителей мутаций BRCA 2 гена. Мутации генов BRCA1/2 одновременно находят примерно в 80% семей с 4-мя и более случаями РМЖ, диагностированным после 60-ти лет (21, 22).
Молекулярные исследования BRCA1 и BRCA2 генов, проведенные за последние годы, демонстрируют огромный спектр мутаций этих генов. Breast Cancer Information Core (BIC) содержит свыше 800 различных вариантов мутаций генов BRCA1/2. Большинство этих мутаций относятся к делеторным, в результате которых структурные перестройки изменяют функциональность белкового продукта, что, в свою очередь снижает способность клетки к репарации ДНК. Значительная часть – 34% мутаций гена BRCA 1 и 38% BRCA 2 гена, являются миссенс – мутациями. Описано большое количество однонуклеотидных полиморфных вариантов, клиническое значение которых на сегодняшний день не определено. В нашей совместной работе с Медико-генетическим Научным Центром РАМН по скринированию гена BRCA 1 у пациентов, страдающих РМЖ и/или раком яичников, из семей с онкологически отягощенным анамнезом, в 52,4% случаев одна аллель гена BRCA 1 содержала 8 полиморфных вариантов, наследуемых в семье как целое (23).
В отношении оценок пенетрантности генов BRCA1 и BRCA2 также важно этническое происхождение пациентов-носителей. Изучение популяций исландцев и евреев Ашкенази выявило низкую пенетрантность этих генов, а риск развития РМЖ на протяжении жизни составил 50-60% и 37% у ашкеназцев и исландцев соответственно. В этих популяциях только несколько мутаций являются ответственными за генетическую предрасположенность к РМЖ и/или раку яичников. Они связаны с эффектом родоначальника, т.е. мутация, возникшая в одной из гамет предка, так называемая неомутация или мутация «de novo», в последствии передается из поколения в поколение. Интересно отметить, что из 14 пациентов-россиян, страдающих РМЖ и имеющих значимые делеторные мутации, у 11 (78,5%) выявлена мутация 5382insC в 20 экзоне — у 7-ми русских и 4-х евреек (24). В предыдущей нашей совместной работе с Кембриджским университетом по изучению спектра мутаций гена BRCA 1 в российской популяции, на долю мутации 5382incC пришлось 47% случаев (25). Предполагают, что семьи имеют общий гаплотип, который охватывает 850 кБ гена BRCA 1, и что существуют определенные внутригенные маркерные аллели, наследуемые от общего предка (26).
Особенности рака молочной железы у носителей мутаций генов BRCA1 или BRCA2
Герминальные мутации редко встречаются при спорадическом РМЖ, хотя снижение экспрессии BRCA 1 имеет место. Различный молекулярный патогенез между BRCA–ассоциированых и ненаследственных опухолей молочной железы предполагает, что эти опухоли могут кардинальным образом отличаться по фенотипическим и прогностическим признакам. Многими группами исследователей отмечена фенотипическая гетерогенность РМЖ, обусловленная герминальными мутациями генов BRCA1 или BRCA2. Показано, что отсутствие пораженных регионарных лимфатических узлов не снижает смертности у носителей мутаций этих генов. Опухоли, обусловленные герминальными мутациями гена BRCA 1, имеют более высокую степень злокачественности, большую частоту медуллярного рака, отсутствие рецепторов эстрогенов и прогестерона (27, 28). Оценки выживаемости спорны из-за различных методологических подходов. Результаты работы, проводимой в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН показали, что общая выживаемость больных, страдающих РMЖ, ассоциированного с мутациями гена BRCA2, статистически достоверно лучше значений выживаемости больных спорадическим РМЖ – 87,4% и 71,0% соответственно (р<0,05) (29).
При планировании лечения носителей мутаций BRCA1 или BRCA2 больных РМЖ следует учитывать, что оставление ткани молочной железы приводит к развитию в ней новых опухолей. Так, B.G. Haffty и соавт. приводят отдаленные результаты органосохраняющего лечения таких больных (30): операции были выполнены при среднем возрасте 42 года. Средняя длительность прослеженности — 12 лет. Частота вторых РМЖ составила: ипсилатеральных – 49%, контралатеральных – 42%. Эти результаты радикально отличаются от результатов таких операций в общей популяции: обычная частота местных рецидивов – 1-1,5% в год.
Профилактика рака молочной железы у носителей мутаций генов BRCA1 или BRCA2.
В клинической генетике существует несколько подходов для наблюдения носителей мутаций генов BRCA1 или BRCA2. Они различны для больных и клинически здоровых пациентов из группы риска. При наблюдении больных-носителей патологического BRCA ½ генотипа на первый план выходят вопросы: отличается ли клинико-морфологическая патология опухолей отягощенных пациентов, каковы оценки их выживаемости, какова чувствительность больных-носителей мутаций генов BRCA ½ к лучевой и химиотерапии, какие скрининговые методы должны использоваться для выявления вторых первичных опухолей, нужно ли проводить таким пациентам профилактические операции и какова их эффективность? Для практически здоровых носителей мутаций наиболее актуальным является раннее выявление заболевания посредством скрининговых программ, изменение стиля жизни, химиопрофилактика и клинико-хирургические профилактические методы.
Скрининг. Показано, что во всех развитых странах маммографический скрининг снижает смертность от РМЖ на 20%. Существует общая практика проводить ежегодное маммографическое обследование в возрасте 35-50 лет женщинам-носительницам герминальных мутаций BRCA ½ генов. Многие клиники продолжают настаивать на ежегодной маммографии до 70 лет. Если в семье есть случаи РМЖ, возникшего до 30 лет, маммографический скрининг следует начинать в 30 лет, однако нельзя забывать о возможности возникновения индуцированных облучением опухолей. Альтернативным скрининговым методом для наблюдения здоровых носителей мутаций BRCA1 или BRCA2 и женщин с неизвестным мутантным статусом из отягощенных семей, является ядерно-магнитный резонанс молочных желез. Этот метод признан более чувствительным и безопасным.
Защитный эффект родов.
У женщин, имевших поздние первые роды (в возрасте более 30 лет) или не имевших родов, риск заболеть РМЖ в 2-3 раза выше, чем у рожавших до 20 лет (31). Каждые последующие роды в возрасте до 30 лет сопровождаются дальнейшим снижением риска (32). Риск заболеть РМЖ в возрасте до 40 лет в 5,3 раза выше у женщин, рожавших в возрасте >30 лет, чем у рожавших до 20 лет (33).
Ранние роды не оказывают защитного действия у женщин, имеющих мутации BRCA1 или BRCA2. Рожавшие женщины-носительницы мутаций BRCA1 или BRCA2 существенно чаще (в 1,71 раза) заболевают РМЖ в возрасте до 40 лет, чем не рожавшие. Каждая беременность у них ассоциируется с возрастанием риска заболеть РМЖ в возрасте до 40 лет (34).
Профилактическое применение тамоксифена в группах риска широко обсуждается. В основу предлагаемой на сегодняшний день гормонотерапии положены факты, представленные впервые в 1976 г. V. Jordan с соавт. свидетельствующие о том, что применение тамоксифена в 90% случаев подавляет опухолевый рост при РМЖ (35). Это позволило предположить, что применение тамоксифена возможно и с профилактической целью. Подробное изучение механизма действия препарата выявило, что тамоксифен блокирует G1-фазу клеточного цикла и подавляет деление опухолевых клеток. С 1980 года были проведены большие клинические рандомизированные исследования по определению эффективности профилактического применения тамоксифена у женщин с высоким риском развития РМЖ. Наиболее полные исследования были выполнены в 1986 г. в Англии (Royal Mansden Hospital) под руководством T. Powles (36). Подобные исследования начаты в 1992 г. группой Европейского института Онкологии в Италии под руководством U.Veronesi c соавт. (37), и в США (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, — NSABBP) под руководством B.Fisher с соавт. (38). Обобщенные результаты этих исследовательских групп были опубликованы в 1998 г.
Рандомизированное исследование американцев включало 13,388 женщин, разделенных на группы, принимающих тамоксифен и плацебо в дозе 20мг в день в течение 5 лет. Участницы исследования были отобраны в связи с наличием факторов высокого риска развития РМЖ, который рассчитывался по алгоритму, учитывая возраст, число родственниц I степени родства, страдающих РМЖ, отсутствие родов в анамнезе или возраст первых родов, число биопсийных исследований ткани молочной железы, рак in situ, возраст менархе. Результаты этого исследования были представлены раньше предполагаемого срока, так как консультативным комитетом было определено, что выборка достаточно представительна и основной вывод, показывающий, что тамоксифен снижает риск инвазивного РМЖ на 49% (р 0.00001), был аргументировано обоснован. На 69% снизилась частота РЭ+ опухолей; частота РЭ- опухолей изменилась статистически незначимо. Риск неинвазивного РМЖ был снижен на 50% (р<0,002): 15,9 случаев по сравнению с 7,7 случаев на 1000 женщин возникли в группах, принимавших плацебо и тамоксифен соответственно. Важно отметить, что в группах пациенток с наличием долькового рака in situ, атипической гиперплазией и отягощенным семейным анамнезом, применение тамоксифена было особенно оправдано: 13,3 случаев РМЖ возникло в группе больных, имеющих двух и более родственниц, страдающих РМЖ и принимавших плацебо, по сравнению с 7,5 случаев РМЖ в группе женщин с отягощенным анамнезом и принимавших тамоксифен.
Итальянское исследование проводилось с 1992 г. по 1997 г. В него было включено 5408 женщин, у которых ранее была выполнена экстирпация матки и/или удаление яичников по поводу доброкачественных опухолей. Женщины были рандомизированы на получающих тамоксифен в дозе 20 мг/в день или плацебо в течение 5 лет. Средний период наблюдения составил 46 месяцев. 41 случай РМЖ был выявлен в течение этого времени: 22 — в группе получавших плацебо и 19 — в группе получавших тамоксифен. Кроме того, 14% женщин получали дополнительно заместительную гормонотерапию (ЗГТ). Из 390 женщин, получавших ЗГТ и плацебо, у 8 развился РМЖ по сравнению с одним случаем РМЖ из 362 женщин, получавших ЗГТ и тамоксифен (р=0,216). Снижение риска при приеме тамоксифена и плацебо оказалось равным 22% по сравнению с ожидаемыми 33%.
Сходные результаты были получены в исследовании англичан, включившим 2 494 женщины с семейным анамнезом, отягощенным раком молочной железы. Средний период наблюдения составил 54,6 месяца. Частота возникновения РМЖ была одинаковой в обеих группах – заболевание было отмечено у 36 женщин, принимавших плацебо и у 34, принимавших тамоксифен. В этом исследовании 1 030 женщин (41%) параллельно принимали ЗГТ, но также не было значительной разницы в риске развития РМЖ в этих группах. Различия в результатах, полученных при клинических испытаниях в Америке, Англии и Италии, возможно, обусловлены тем, что тамоксифен принимался пациентками с различным генетическим риском.
Прямая оценка эффективности тамоксифена у носительниц мутаций BRCA1\2 не произведена; считается, что профилактический эффект маловероятен, поскольку около 80% раков у носительниц мутаций BRCA1\2 являются РЭ-.
Профилактическая оофорэктомияу носительниц мутаций BRCA1 или BRCA2: a) снижает риск развития РЯ на 96%, б) снижает риск развития РМЖ на 53% (39).
Профилактическая мастэктомия является альтернативным методом профилактики у женщин с высоким риском развития РМЖ. Минимальный риск, при котором может быть рекомендована эта процедура, составляет 25%, хотя некоторые Европейские центры, использующие этот вид операций, учитывают только носительство герминальных мутаций генов BRCA ½, предрасполагающих к развитию РМЖ.
Эффективность профилактических мастэктомий по предотвращению РМЖ оценена в двух работах, исходящих из клиники Мэйо, где профилактические мастэктомии выполняются с 1960 г. (преимущественно – в виде подкожной мастэктомии). Эффективность двусторонней профилактической мастэктомии в группе с умеренным риском: ожидалось 37,4 случая РМЖ (расчёт с использованием модели Гейла), наблюдалось 4, снижение риска развития болезни – 89,5%. В группе с высоким риском развития РМЖ 3 случая рака развились у 214 оперированных женщин; из 403 сестёр, не подвергшихся профилактической мастэктомии, рак развился у 156, снижение риска развития болезни – 96%. Средний возраст выполнения операции – 42 года (40). S.K.McDonnel и соавторы изучали эффективность контралатеральной профилактической мастэктомии у больных РМЖ из семей, в которых наблюдался РМЖ и/или РЯ (41). У 388 больных репродуктивного периода (<50 лет) ожидалось 106,2 случая РМЖ, наблюдалось 6; снижение риска развития болезни – 94,4%. У 357 больных в менопаузе (>50 лет) ожидалось 50,3 случая РМЖ, наблюдалось 2; снижение риска развития болезни – 96,0%.
RebbeckT.R. и соавторы представили анализ эффективности двусторонней профилактической мастэктомии у здоровых женщин-носителей мутаций геновBRCA1 и BRCA2 (42). 105 женщинам была выполнена профилактическая операция с или без оофорэктомии, 378 пациенток отказались от профилактического вмешательства. При средней длительности прослеженности 6,4 года РМЖ был выявлен в двух случаях у оперированных женщин (1.9%) и в 184 случаях (48.7%) у не оперированных. Двусторонняя профилактическая мастэктомия в сочетании с удалением яичников снижала риск развития РМЖ на 95%, а в случаях с интактными яичниками — на 90%.
Целесообразность выполнения профилактических мастэктомий у носителей мутаций генов BRCA1 или BRCA2 подтверждается высокой частотой обнаружения предраковых изменений и рака in situ в удаленных органах. В Манчестерском госпитале (Англия) хирургом А. Baildam с 1995 года профилактическая двухсторонняя мастэктомия была выполнена 43 женщинам. Важным фактом было то, что при гистологическом исследовании удаленных тканей в 8 случаях (18%) были выявлены злокачественные изменения – 4 дольковых рака in situ, 2 протоковых рака in situ, и в 2-х случаях – смешанный протоково-дольковый рак in situ (43). N.Hoogerbrugge и соавторы также приводят данные о морфологических находках в «здоровых» молочных железах, удалённых профилактически: протоковая атипическая гиперплазия наблюдалась в 39%, дольковая атипическая гиперплазия – в 37%, протоковый рак in situ – в 15%, дольковый рак in situ – в 25%, инвазивный рак – в 1% (44).
Требования EUSOMA (Европейское общество мастологов) по контролю качества при выполнении профилактической мастэктомии направлены на исключение необоснованно предлагаемых операций и минимизацию психологической травмы, связанной с ее выполнением. Пациентка должна быть обследована генетиком, генетический диагноз должен быть подтверждён ДНК-диагностическими методами. Генетик должен изложить варианты дальнейшей тактики: динамическое наблюдение, приём тамоксифена, профилактическая оофорэктомия, профилактическая мастэктомия. Если пациентка выбирает профилактическую мастэктомию, с хирургом-маммологом следует обсудить вариант мастэктомии: подкожная либо кожесохраняющая (то есть с удалением сосково-ареолярного комплекса). Необходима консультация пластического хирурга для выбора варианта реконструкции и сроков проведения реконструкции (45).
Таким образом, генетические подходы к ранней диагностике и профилактике РМЖ объединяют формально-генетические, цитогенетические, молекулярные и клинические методы, направленные на создание специализированного клинико-генетического регистра лиц-носителей патологического генотипа, организацию и координацию мониторинга за состоянием их здоровья, решение морально-этических и юридических проблем, связанных с доклинической диагностикой наследственной предрасположенности к развитию РМЖ, а так же использование лекарственной и хирургической профилактики у таких лиц.
Список литературы
1. Давыдов М.И., Аксель Е.М., В сборнике: «Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002г». Москва 2004. с. 110.
2. Albano W, Recabaren J, Lynch H, et al. Natural history of hereditary cancer of the breast and colon. Cancer 1982; 50: 360-363.
3. Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф., Поспехова Н.И. и соавт. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование при наследственной предрасположенности к раку молочной железы. В сборн. «Возможности современной онкологии в диагностике и лечении злокачественных заболеваний», Москва 2003, с.44-47.
4. Williams W, Anderson D. Genetic epidemiology of breast cancer analysis of 200 danish pedigrees. Genet. Epidem. 1984; 1: 7-20.
5. Newman B, Austin M, Lee, King M. Inheritance of human breast cancer. Evidence for autosomal dominant transmission in high-risk families. Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1988; 85: 3044-3048.
6. Claus E, Risch N, Thompson W. Genetic analysis of breast cancer in the cancer and steroid hormone study. AM J Hum Genet. 1991; 48: 232.
7. Easton D, Bishop D, Ford D, et al. Genetic linkage analysis in familial breast and ovarian cancer: Results from 214 families. Am J Hum Genet. 1993; 52: 678.
8. Dupont WD, Page DL, Risk faktors for breast cancer in women with proliferative breast disease. N Engl J Med 1985; 312: 146-151.
9. Haagensen CD, Bodian C, Haagensen DE, et al. Breast Canser Risk and Detection. Philadelphia, WB Saunders, 1981: 70-75.
10. Dupont WD, Page DL, Parl FF, et al. Long-term breast cancer risk in women with fibroadenoma. N Engl J Mtd 1994; 331: 10-15.
11. Skolnic MH, Cannon-Albright L.A., Goldar DE. et al. Inheritance of proliferative breast disease in breast cancer kindreds. Science 1990; 250; 1715-1720.
12. Baildam AD The role of bilateral prophylactic mastectomy in women at high risk of breast cancer. Abstract. Familial Breast Cancer Demonstration Project Symposium 1999, Heidelberg, Germany.
13. Cody HS Routine contralateral breast biopsy: helpful or irrelevant? Experience in 871 patients, 1979-1993. Ann Surg 1997; 225: 370-376.
14. Teixeira M. Pandis N., Gerdes L. Breast Cancer Res Treat 1996 38
15. Lalle P, De Latour M, Rio P, et al. Detection of allelic losses on 17q12-q21 chromosomal region in benign lesions and malignant tumors occurring in familial context. Oncogene 1994; 9(2): 437-442.
16. Kasami M, Vnencak-Jones CL, Manning S, et al. Loss of heterozygosity and microsatellite instability in breast hyperplasia. Am J Pathol 1997; 150: 1925-32.
17. Артамонов В.В., Любченко Л.Н., Шабанов М.А. с соавт. Изучение ассоциации полиморфных маркеров генов CYP19 и CYP17 со спорадическим раком молочной железы. Молекулярная биология, Москва 2003, Т.37, N. 6, с. 975-982.
18. Артамонов В.В., Любченко Л.Н., Шабанов М.А. с соавт. Ассоциация полиморфизма NAT2 cо спорадическим раком молочной железы. Молекулярная биология, Москва 2004, Т. 38, N. 3, с. 457-462.
19. Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, et al. A Strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA 1. Science 1994; 266: 66.
20. Tavtigian SV, Simard J, Rommens J, et al. The complete BRCA 2 gene and mutations in chromosome 13q-linked kindreds. Nat genet 1996; 12: 333.
21. BCLC. Familial Cancer. 2003; v.2 N3-4; p.18-32.
22. Ford D, Easton DF, Stratton M, et al. Breast Cancer Linkage Consortium. Genetic Heterogeneity and Penetrance Analysis of the BRCA1 and BRCA2 Genes in Breast Cancer Families. Am J Hum Genet 1998; 62: 676-689.
23. Карпухин А.В., Поспехова Н.И., Любченко Л.Н., с соавт. Частоты однонуклеотидных полиморфизмов и мутаций в гене BRCA1 при наследственно обусловленном раке молочной железы и/или раке яичников. Доклады Академии Наук (ДАН), Москва 2002, Т.383, N 5, с.1-4.
24. Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф., Поспехова Н.И. и соавт. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование при наследственной предрасположенности к раку молочной железы. В сборн. «Возможности современной онкологии в диагностике и лечении злокачественных заболеваний», Москва 2003, с.44-47.
25. Gayther S, et al Frequently occring germline mutations of BRCA 1 gene. Am J Hum Genet 1997; 60: 1013-20.
26. Easton D, Bishop D, Ford D, et al. Genetic linkage analysis in familial breast and ovarian cancer: Results from 214 families. Am J Hum Genet. 1993; 52: 678.
27. Любченко Л.Н., Гарькавцева Р.Ф., Поспехова Н.И. и соавт. ДНК-диагностика и медико-генетическое консультирование при наследственной предрасположенности к раку молочной железы. В сборн. «Возможности современной онкологии в диагностике и лечении злокачественных заболеваний», Москва 2003, с.44-47.
28. Lakhani S, Sloane JP, Gusterson Ba, et al. A detailed analysis of the morfological features associated with breast cancer in patients harbouring mutations in BRCA1 and BRCA2 predisposition genes. J Natl Cancer Inst 1999; 90: 1138-1145.
29. Любченко Л.Н. Генодиагностика наследственной предрасположенности к раку молочной железы и разработка системы индивидуального прогнозирования развития, течения и профилактики заболевания. Автореферат канд. дис. Москва 2002.
30. Haffty BG, Harrold E, Khan AJ, Pathare P, Smith TE, Turner BC, Glazer PM, Ward B, Carter D, Matloff E, Bale AE, Alvarez-Franco M. Outcome of conservatively managed early-onset breast cancer by BRCA1/2 status. Lancet 2002 Apr 27;359 (9316):1471-7.
31. L.A.Brinton & S.S.Devesa. Incidence, Demographics, and Enviromental Factors. In: Harris JR, Morrow M, Lippman ME, et al., eds.: Diseases of the Breast. Lippincott-Raven Publishers: Philadelphia, Pa, 1996, pp 159-168.
32. Wohlfahrt J., Melbye M. Age at any birth is associated with breast cancer risk. Epidemiology, 2001, 12, 1, 68-73.
33. Tavani A, Gallus S, La Vecchia C, Negri E, Montella M, Dal Maso L, Franceschi S Risk factors for breast cancer in women under 40 years. Eur J Cancer, 1999, 35, 9, 1361-1367.
34. Jernstrom H, Lerman C, Ghadirian P, et al. Pregnancy and risk of early breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2. Lancet, 1999, 354(9193), 1846-1850.
35. Jordan VC. Effect of tamoxifen on initiation and growth of DMBA-induced rat mammary carcinoma. Eur J Cancer 1976; 12: 419-424.
36. Powles T, Eles R, Ashley S, et al. Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomized prevention trial. Lancet 1998; 352: 98-101.
37. Veronesi U, Maisonneuve P, Costa A, et al. Prevention of breast cancer with tamoxifen: Preliminary findings from the Italian randomized trial among hysterectomized women. Lancet 1998; 352: 93-97.
38. Fisher B, Constantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer. Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 stady. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1371-1388.
39. Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, Narod SA, Van’t Veer L, Garber JE, Evans G, Isaacs C, Daly MB, Matloff E, Olopade OI, Weber BL; Prevention and Observation of Surgical End Points Study Group. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002 May 23;346(21):1616-22.
40. Hartmann LC, Schaid DJ, Woods JE, Crotty TP, Myers JL, Arnold PG, Petty PM, Sellers TA, Johnson JL, McDonnell SK, Frost MH, Jenkins RB Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer. N Engl J Med; 340(2):77-84 1999.
41. McDonnell SK, Schaid DJ, Myers JL, Grant CS, Donohue JH, Woods JE, Frost MH, Johnson JL, Sitta DL, Slezak JM, Crotty TB, Jenkins RB, Sellers TA, Hartmann LC Efficacy of contralateral prophylactic mastectomy in women with a personal and family history of breast cancer J Clin Oncol; 19(19):3938-43 2001
42. Rebbeck TR, Friebel T, Lynch HT, Neuhausen SL, van ‘t Veer L, Garber JE, Evans GR, Narod SA, Isaacs C, Matloff E, Daly MB, Olopade OI, Weber BL.
Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group. J Clin Oncol. 2004 Mar 15;22(6):1055-62.
43. Baildam AD The role of bilateral prophylactic mastectomy in women at high risk of breast cancer. Abstract .Familial Breast Cancer Demonstration Project Symposium 1999, Heidelberg, Germany.
44. Hoogerbrugge N, Bult P, de Widt-Levert LM, Beex LV, Kiemeney LA, Ligtenberg MJ, Massuger LF, Boetes C, Manders P, Brunner HG. High prevalence of premalignant lesions in prophylactically removed breasts from women at hereditary risk for breast cancer. J Clin Oncol 2003 Jan 1;21(1):41-5.
45. Petit J.Y., Greco M. on behalf of EUSOMA. Position Paper. Quality control in prophylactic mastectomy for women at high risk of breast cancer. European J Cancer., 38 (2002) 23-26