Лечение первично операбельного рака молочной железы

Под первично операбельным РМЖ понимается такая степень распространенности рака, при которой на момент диагностики возможно выполнение операции, дающей стойкий местно-регионарный контроль болезни [1]. Критерии иноперабельности, предложенные C. Haagensen и A. Stout в 1943 г., относятся к клинической симптоматике местно-распространённого рака IIIb и IIIc стадий [2]. Случаи местно-распространенного РМЖ, относящиеся к IIIa стадии, формально являются первично операбельными, хотя по своим биологическим характеристикам их операбельность условна, для этой категории пациентов тактика с предоперационной терапией обеспечивает лучшие отдаленные результаты [3, 4]. Таким образом, под первично операбельным РМЖ мы понимаем рак I-II стадий.

Обычной тактикой лечения первично операбельного РМЖ является выполнение операции на первом этапе с последующими мерами адъювантной терапии: химиотерапии, лучевой терапии, гормонотерапии. Альтернативной тактикой является проведение системной терапии на первом этапе с выполнением операции на втором этапе. Проведение системной терапии при первично операбельном раке (неоадъювантная терапия) не дает преимуществ в отдаленных результатах, но позволяет выполнить органосохраняющие операции большему количеству больных [5, 6, 7].

Итак, первое преимущество неоадъювантной системной терапии состоит в повышении частоты выполнения органосохраняющих операций у больных с относительно крупными опухолями. Нужно иметь в виду, что это преимущество теряется в случаях, когда у больных, помимо большого размера опухоли имеются другие противопоказания к органосохраняющим операциям (мультицентричность опухоли, внутриорганные метастазы, распространенный внутрипротоковый компонент, противопоказания к лучевой терапии). Второе преимущество состоит в возможности клинически и морфологически оценить чувствительность данной опухоли к конкретному варианту системной терапии и, исходя из этого, модифицировать адъювантную терапию.

Основным показанием к проведению неоадъювантной терапии является большой размер опухоли, не позволяющий выполнить органосохраняющую операцию с приемлемым эстетическим результатом, и желание больной избежать мастэктомии. Вместе с тем следует помнить и о возможных неудачах неоадъювантной терапии (и информировать об этом пациентку), в случае прогрессирования опухоли на фоне неоадъювантной терапии может быть упущена возможность выполнения любой операции.

Конкретные варианты неоадъювантной терапии будут рассмотрены в главе «Лечение местно-распространенного рака молочной железы». Вопросы адъювантной лучевой терапии и техника операций представлены в соответствующих главах.

Адъювантная системная терапия

Адъювантная терапия проводится у больных после радикальных операций, является профилактическим лечением. Показания к ее проведению основываются на историческом опыте, расчетных данных, характеризующих закономерности течения болезни в группах больных со сходными исходными характеристиками. Основные вопросы, подлежащие решению при планировании адъювантной терапии, это оценка риска рецидива болезни и выбор средств, имеющих наибольший профилактический эффект.

Адъювантная гормонотерапия

Удаление яичников или подавление их функции. Из методов адъювантной терапии первым стали изучать удаление яичников или лучевое подавление их функции. Ранние исследования с рандомизацией относительно небольшого количества больных РМЖ различных стадий констатировали отсутствие улучшения отдаленных результатов в опытной группе [8-10]. Эффективность этой процедуры проявилась в значительно более поздние сроки и стала очевидной при мета-анализе объединенных массивов больных, первые группы которых лечились в 1948-1950 гг. [11-13]. Была показана эффективность удаления яичников или подавления их функции у больных в возрасте до 50 лет, как с поражением лимфатических узлов, так и без него. В группе пациенток, не получавших адъювантной химиотерапии, снижение риска рецидива болезни от удаления яичников составило 25-29% (2р = 0,0005), а снижение риска смерти – 29% (2р = 0,0006) по сравнению с группой больных, не получавших никакой адъювантной системной терапии (число больных 1 711 и 1 683 соответственно). У больных с проведением адъювантной химиотерапии достоверных различий БРВ и ОВ в зависимости от удаления яичников или подавления их функции не было обнаружено (в группах сравнения 2 139 и 2 192 больных).

Применение агониста LHRH (гозерелин) позволяет добиться подавления функции яичников на период введения препарата. Затем функция яичников может восстановиться так же, как и фертильность. Как было показано в рандомизированном исследовании C.W. Taylor et al. [14] у больных диссеминированным РМЖ применение гозерелина столь же эффективно, как и овариэктомия.

Итальянская группа по исследованию адъювантной терапии РМЖ [15] представила результаты изучения эффективности сочетания подавления функции яичников (преимущественно с помощью гозерелина) и 5-летнего лечения тамоксифеном. Группу сравнения составили пациентки, получавшие химиотерапию по схеме CMF. Все больные были в пре- или перименопаузе и имели рецептор-позитивные опухоли. Отдаленные результаты лечения были одинаковы. M. Kaufmann et al. [16] сравнивали эффективность адъювантной терапии у больных с поражением лимфатических узлов. Рандомизация проводилась между химиотерапией по схеме CMF и гормонотерапией гозерелином. У пациенток с опухолями РЭ+ получены эквивалентные БРВ и ОВ в сравниваемых группах. В случаях опухолей РЭ- химиотерапия имела статистически значимые преимущества по БРВ и ОВ.

Противопоставление гормонотерапии и химиотерапии, возможно, интересно с теоретической точки зрения, однако более важно уточнить, можно ли получить суммацию эффекта от 2 видов лечения. Такую цель преследовало VIII исследование Международной группы по исследованию РМЖ [17]. Больных репродуктивного периода (n = 1063) с отсутствием метастатического поражения лимфатических узлов разделялись слепым методом на лечение гозерелином в течение 24 мес., либо на химиотерапию по схеме CMF (6 курсов), либо на последовательное применение химиотерапии по схеме CMF и гормонотерапии гозерелином в течение 18 мес. Средняя длительность наблюдений равна 7 годам. У больных с РЭ- опухолями при лечении только гозерелином 5-летняя БРВ была статистически значимо ниже (73%), чем в группах, где применялись CMF (84%) или CMF + гозерелин (88%). Среди пациенток с опухолями РЭ+ как химиотерапия, так и гормонотерапия гозерелином имели равный эффект (5-летняя БРВ в обеих группах по 81%), по отношению к этим результатам последовательная терапия по схеме CMF+гозерелин не давала статистически значимого преимущества (5-летняя БРВ 86%).

В исследование ZIPP (Zoladex In Premenopausal Patients) было включено 2 706 больных первично операбельным РМЖ. После проведения первичного лечения (операция ± лучевая терапия ± химиотерапия) больным слепым методом выбирали дальнейшее лечение: 1) гозерелин на 2 года; 2) тамоксифен на 2 года; 3) сочетание этих препаратов; 4) отсутствие терапии. Применение гозерелина снижало вероятность рецидива болезни на 13,9 % и смерти от РМЖ на 8,5% по сравнению с больными, не получавшими гормонотерапию. Добавление гозерелина к тамоксифену не сопровождалось статистически значимым снижением вероятности рецидива болезни и вероятности смерти от РМЖ по сравнению с применением только тамоксифена [18, 19].

Объединенной группой по исследованию адъювантной терапии рака молочной железы (The Adjuvant Breast Cancer Trials Collaborative Group [20]) проведено рандомизированное сравнение, позволяющее оценить влияние подавления функции яичников на отдаленные результаты лечения РМЖ. Больные первично операбельным РМЖ (T1-3N0-1M0) — 2 144 чел. — после операции получали химиотерапию (78% больных) и лучевую терапию по принципам, исповедуемым в каждом из медицинских центров, участвующих в исследовании. Все больные длительно получали тамоксифен, рандомизировалось отсутствие воздействия на яичники или подавление их функции (в 69% — лучевое, в 23 — хирургическое удаление и в 8% — агонистами LH-RH в течение 2 лет). Как при сравнении общих групп, так и при сравнении во всех анализируемых подгруппах, не наблюдалось статистически значимых различий по показателям ОВ и БРВ. Тенденция к улучшению результатов лечения от подавления функции яичников наблюдалась в небольшой подгруппе женщин до 40 лет, не получавших адъювантной химиотерапии.

Итак, в 3 последних исследованиях воспроизведен вывод, известный по мета-анализу Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group [11, 12, 13]: у больных, получающих адъювантную химиотерапию и/или тамоксифен, целесообразность выключения функции яичников является не доказанной. На практике эта процедура оказывается лишней. Поэтому в рекомендациях конференций по адъювантной терапии РМЖ в Сан-Галлене, в рекомендациях различных онкологических обществ и организаций предложение по подавлению функции яичников у больных, получающих химиотерапию или тамоксифен, включено со знаком «±».

Побочные эффекты выключения функции яичников – это все проявления посткастрационного синдрома (из них самый частый симптом – «приливы», наблюдается в 26-44% [18] и остеопороз [21]. У больных в возрасте до 40 лет в большинстве случаев на протяжении полугода после завершения приема агонистов LH-RH восстанавливается овариально-менструальный цикл и уходят побочные эффекты [22].

Таким образом, выключение функции яичников в самостоятельном варианте является эффективным методом адъювантной гормонотерапии. Сочетание адъювантной химиотерапии с выключением функции яичников не превышает эффективности одной химиотерапии, сочетание адъювантной гормонотерапии тамоксифеном с выключением функции яичников не превышает эффективности одной гормонотерапии тамоксифеном. В этих случаях выключение функции яичников является избыточным воздействием, не имеющим клинического смысла. Только в возрасте до 40 лет имеется статистически не значимая, но выраженная тенденция к большей эффективности такого сочетания в сравнении с применением одного тамоксифена, что может быть оправданием подавления функции яичников в этой возрастной группе. Выключение функции яичников является абсолютным условием проведения альтернативного варианта гормонотерапии больных репродуктивного периода, – гормонотерапии ингибиторами ароматазы.

Антиэстрогены. Среди лекарственных средств адъювантной гормонотерапии наиболее популярно применение тамоксифена. Крупным пионерским исследованием по этой проблеме явилось рандомизированное сравнение 2-летнего приема тамоксифена (20 мг/сут) с отсутствием адъювантной системной терапии, проведенное группой NATO (Nolvadex Adjuvant Trial Organisation). С 1977 по 1981 гг. в исследование было включено 1 285 больных. По сравнению с группой контроля лечение тамоксифеном при медиане прослеженности 66 мес. снижало риск рецидива болезни на 36 и смерти на 29% (без учета уровней рецепторов эстрогенов (РЭ), репродуктивного статуса и поражения лимфатических узлов), достоверно повышалась БРВ и ОВ. Авторами было предложено изучение эффективности 5-летнего приема препарата [23]. Другие рандомизированные исследования, выполнявшиеся в те же годы, не смогли продемонстрировать столь очевидного успеха.

Более поздние публикации подтвердили высокую эффективность адъювантного применения тамоксифена. Большое количество рандомизированных исследований вошли в мета-анализ, проведенный Объединенной группой исследователей раннего рака молочной железы (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) в 1992 г. В анализ было включено более 30 тыс. рандомизированных больных, прослеженных не менее 10 лет. В целом применение тамоксифена снижало риск возврата болезни на 25, риск смерти — на 17% (относительные показатели). При сравнении показателей выживаемости суммировались, с одной стороны, все группы больных, получавших тамоксифен и тамоксифен + химиотерапию, с другой стороны — все группы контроля с отсутствием лечения или проведением химиотерапии [11]. Гормонотерапия тамоксифеном проводилась без подавления функции яичников. Относительное снижение риска рецидива болезни при приеме тамоксифена на протяжении 1 года составило 16%, в течение 2 лет — 27 и на протяжении 3-5 лет — 38%. Риск смерти снизился на 11, 18 и 24% соответственно.

При анализе, проведенном Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group в 1998 г., у значительной части больных учитывался уровень РЭ в первичной опухоли. Риск рецидива снижался при приеме тамоксифена в течение 1 года на 20%, 2 лет – на 29, 5 лет – 47; снижение риска смерти составило 11, 17, и 26% соответственно. Детальнее результаты анализа представлены в табл. 1.

У больных с опухолями РЭ- (около 8 тыс.) улучшение от лечения не было очевидным. В целом, вне зависимости от длительности приема тамоксифена снижение риска рецидива составило 10% (2р = 0,007), в том числе при лечении в течение 1, 2 и 5 лет – на 6% (статистически не достоверно), 13% (2р = 0,01), и 6% (статистически не достоверно) соответственно. Достоверного влияния на ОВ не отмечено. Наблюдалось также снижение риска развития рака контралатеральной молочной железы при приеме тамоксифена в течение 1 года – на 13% (статистически не достоверно), 2 лет – на 26 (2p = 0,004), 5 лет – на 47% (2p <0,00001). Этот эффект не был связан с уровнем РЭ, т.е. снижение частоты рака контралатеральной молочной железы наблюдалось как при РЭ+, так и при опухолях РЭ- [24].

Важно отметить, что после проведения химиотерапии гормонотерапия тамоксифеном (без подавления функции яичников) дает дополнительное снижение риска возврата болезни и повышение БРВ и ОВ. Так, в группе из 485 больных, из которых около 97% имели опухоли РЭ+ и получали химиотерапию + тамоксифен в течение 5 лет, зарегистрированы снижение риска рецидива болезни на 52% (стандартное отклонение 8%) и снижение риска смерти на 47% (стандартное отклонение 9%) по сравнению с группой больных (n = 460), получавших только химиотерапию. Эта закономерность относилась как к больным моложе 50 лет, так и старше этого возраста [24].

Таблица 1

Снижение риска рецидива болезни и риска смерти у больных РМЖ в зависимости от длительности приема тамоксифена и возраста [24]

Длительность приема тамоксифена, лет Возраст, лет Частота РЭ+ -опухолей, % n Снижение риска рецидива, %

(в скобках указано стандартное отклонение)

Снижение риска смерти, %

(в скобках указано стандартное отклонение)

~ 1 Менее 50 ~74 2 248 2 (7) — 2 (8)
50-59 ~86 2 217 28 (6) 21 (6)
60-69 ~85 2 210 26 (6) 12 (6)
70 и старше ~83 862 22 (9) 8 (8)
~ 2 Менее 50 ~79 4 153 14 (5) 10 (6)
50-59 ~89 4 382 32 (4) 19 (5)
60-69 ~89 4 466 33 (4) 12 (5)
70 и старше ~89 1 476 42 (8) 36 (7)
~ 5 Менее 50 ~92 1 327 45 (8) 32 (10)
50-59 ~93 2 536 37 (6) 11 (8)
60-69 ~95 3 174 54 (5) 33 (6)
70 и старше ~94 390 54 (13) 34 (13)

При анализе 15-летней прослеженности подтверждены данные об эффективности тамоксифена, отмечено, что его защитное действие сохраняется значительно дольше периода его применения и не прерывается при 15-летнем наблюдении [13].

Последний анализ включает 21 457 больных из 20 рандомизированных исследований, получавших тамоксифен в течение 5 лет или не получавших его. Прием тамоксифена сопровождался снижением риска рецидива в течение первых 5 лет наблюдения на 47%, на протяжении второй «пятилетки» — на 32% (в обоих случаях 2p <0,00001). На протяжении третьего пятилетия достоверного снижения риска рецидива не наблюдалось. Смертность от рака была снижена примерно на 1/3 на протяжении 3-5-летних интервалов (на 29%, на 34 и 32% соответственно, 2p <0,0001). У больных с РЭ-позитивными опухолями степень снижения риска развития рецидива не зависела от статуса РП (или их уровня), возраста, наличия метастазов в лимфатических узлах или применения химиотерапии. Снижение риска рецидива при РЭ(-)РП+ опухолях составило 10% (2р = 0,35). При РЭ(-)РП- опухолях не наблюдалось даже тенденции к снижению вероятности рецидива болезни. Впервые продемонстрировано, что суточная доза 30 и 40 мг эффективнее, чем 20 мг (относительные риски рецидива 0,52; 0,54 и 0,65 соответственно); повышение дозы не отражалось на вероятности смерти от рака и на частоте рака эндометрия. Вероятность развития рака эндометрия зависела от возраста, в котором было начато лечение тамоксифеном. В возрасте до 45 лет не отмечено повышения частоты рака эндометрия по сравнению с контрольной группой; в возрасте 45-54 года имелась тенденция к повышению частоты рака эндометрия на 75% (2р = 0,25). В возрасте 55-69 лет заболеваемость раком эндометрия повышалась в 2,96 раза (2р = 0,00002); в абсолютном выражении за 15 лет наблюдений частота рака эндометрия составила 3,8% в группе тамоксифена и 1,1% в контрольной группе. Снижение вероятности развития второго РМЖ не зависело от возраста больных. Среди больных с РЭ-позитивными опухолями в группе тамоксифена частота второго РМЖ составила 6,5% против 9,8% в контрольной группе; у больных с РЭ(-) негативными опухолями второй РМЖ наблюдался с равной частотой, – по 7,1% в каждой из групп [25].

Исследование адъювантного применения тамоксифена более 5 лет продолжается в 4 рандомизированных исследованиях. Работа H.J. Stewart et al. [26] была основана на сравнении отдаленных результатов лечения в 2 рандомизированных группах: больные, принимавшие тамоксифен в течение 5 лет, не имевшие рецидива болезни и прекратившие прием препарата на этом сроке (n = 169); с другой стороны — больные, принимавшие тамоксифен в течение 5 лет, не имевшие рецидива болезни и продолжающие прием тамоксифена (n = 173). Авторы не наблюдали очевидного усиления эффекта, в то же время риск развития рака эндометрия возрастал. При последнем анализе результатов вновь констатировано: адъювантная терапия тамоксифеном свыше 5-летнего периода не эффективна [27].

Аналогичным образом было построено исследование NSABBP B-14 [28]: больные с РЭ(+)-опухолями, получавшие тамоксифен в течение 5 лет, рандомизировались на прием плацебо (n = 579) или на продолжение лечения тамоксифеном (n = 593). При 7-летнем наблюдении после рандомизации отмечены некоторые преимущества у получавших плацебо: БРВ = 82% по сравнению с 78% в опытной группе (p = 0,03), ОВ 94 и 91% соответственно (p = 0,07).

ATLAS (Adjuvant Tamoxifen – Longer Against Shorter) – аббревиатура самого крупного рандомизированного исследования. В него включено около 11 500 больных РМЖ с РЭ(+)-опухолями или с опухолями с неизученным уровнем РЭ, которые получали тамоксифен в течение 5 лет и не имели к этому моменту рецидива болезни. Слепым методом выбирали дальнейшую адъювантную терапию: тамоксифен в течение еще 5 лет или наблюдение [29]. К настоящему времени опубликованы результаты исследования по больным с РЭ(+)-опухолями (n = 6 846). Только около 80% больных получали назначенный препарат. Преимущества 10-летнего приема тамоксифена над 5-летним проявились только на 3-ем пятилетии наблюдений (на протяжении 1-й «пятилетки» все принимали тамоксифен, на протяжении 2-й «пятилетки» тамоксифен принимали только больные опытной группы, на протяжении 3-ей «пятилетки» тамоксифен не принимали больные обеих групп). Снижение риска рецидива в опытной группе по сравнению с контрольной составило 10% (NS) за 5-9 годы и 25% (2p <0,01) за 10 + годы наблюдений. Снижение риска смерти — 3 (NS) и 29% (2p = 0,001) соответственно. Если сравнивали эффект 10-летнего лечения тамоксифеном с отсутствием адъювантной гормонотерапии, получали следующие значения на протяжении 3 пятилетий. Снижение риска рецидива: 47% (2p <0,00001), 39% (2p < 0,00001) и 30% (2p < 0,01); снижение риска смерти от РМЖ: 29% (2p < 0,00001), 36% (2p = 0,0001) и 48% (2p < 0,00001) соответственно в 1-ю, 2-ю и 3-ю «пятилетки». Рак эндометрия у больных, рандомизированных в возрасте большем, чем 50 лет, наблюдался в 2,6% случаев в группе 10-летнего приема тамоксифена и в 1,6% в группе 5-летнего приема тамоксифена (2p = 0,08). Смертность от рака эндометрия была равной в группах (по 0,2%). У больных моложе 50 лет не наблюдалось повышения частоты рака эндометрия [30].

Похожий дизайн имеет исследование aTTom (adjuvant Tamoxifen—To offer more?). В исследование включены 6 953 больные с РЭ(+) (40%) или РЭ(х)-опухолями. При последнем анализе результатов у больных, получавших тамоксифен 10 лет, по сравнению с пациентами, получавшими его 5 лет наблюдалось снижение частоты рецидива болезни (580/3468 против 672/3485 соответственно, p=0.003). Это снижение зависело от временного интервала: через 5-6 лет после рандомизации относительный риск составил 0.99 [95%CI 0.86-1.15], через 7-9 лет — 0.84 [0.73-0.95], через 10 и больше лет -0.75 [0.66-0.86]. Более длительное лечение также сопровождалось снижением смертности от РМЖ (392 смерти после рецидива болезни против 443, p=0.05), через 5-9 лет после рандомизации относительный риск составил 1.03 [0.84-1.27], через 10 и больше лет — 0.77 [0.64-0.92]; и общей смертности (849 смертей против 910, p=0.1), через 5-9 лет после рандомизации относительный риск составил 1.05 [0.90-1.22], через 10 и больше лет — 0.86 [0.75-0.97]. В группе больных с длительной терапией наблюдалось 102 случая рака эндометрия по сравнению с 45 случаями в группе контроля, относительный риск 2.20 (1.31-2.34, p<0.0001). Смерть от рака эндометрия наступила у 37 больных (1.1%) по сравнению с 20 случаями (0.6%) в группе контроля (абсолютное повышение риска смерти от рака эндометрия 0.5%, p=0.02) [31].

Ингибиторы ароматазы. В первые годы нового века были представлены результаты блестящих исследований по адъювантной терапии больных РМЖ, находящихся в менопаузе, ингибиторами ароматазы 3-го поколения, избирательно блокирующими превращение андрогенов в эстрогены и не требующими дополнительной терапии кортикостероидами. Применение ингибиторов ароматазы изучалось, в основном, по 3 направлениям: a) монотерапия в течение 5 лет (upfront therapy, т. е. в качестве первого шага адъювантной гормонотерапии); b) последовательная терапия в течение 2-3 лет после 2-3 лет терапии тамоксифеном, суммарно – 5 лет (switching therapy – терапия с плановой заменой тамоксифена); c) продленная терапия — применение ингибиторов ароматазы в течение 5 лет после 5-летней успешной терапии тамоксифеном (extended therapy – терапия в течение большего периода времени, чем стандартные 5 лет). По каждому из этих направлений было продемонстрировано преимущество в эффективности препаратов новой группы.

  1. Монотерапия

Анастрозол изучался исследовательской группой ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination). 9 366 больных после операции были разделены с помощью рандомизации на получающих анастрозол 1 мг/сут (1-я группа, n = 3 125), или тамоксифен по 20 мг/сут (2-я группа, n = 3 116) или сочетание этих препаратов (3-я группа, n = 3 125) в течение 5 лет; 84% пациенток имели РЭ(+)-опухоли, у остальных уровень РЭ был не известен. Лучшие результаты были получены в группе анастрозола, 4-летняя БРВ в 1-й группе была достоверно выше, чем во 2-й группе (86,9 против 84,5% соответственно). Тамоксифен обладал достоверно меньшим профилактическим эффектом, так же, как и сочетание 2 лекарств. Безрецидивная выживаемость больных 3-й группы статистически не отличалась от БРВ больных 2-й группы. Оказалось, что тамоксифен, по-видимому, за счет своих эстрогенных эффектов, ослабил действие анастрозола. Различия ОВ были статистически не значимыми [32,33].

При лечении анастрозолом достоверно реже, чем при лечении тамоксифеном, наблюдались рак эндометрия (p = 0,02), кровотечения из половых путей (p <0,0001), цереброваскулярные нарушения (p = 0,0006), тромбоэмболии (p = 0,0006) и «приливы» (p < 0,0001). Тамоксифен имел преимущества перед анастрозолом по частоте развития скелетно-мышечных расстройств и переломов (p <0,0001). Последующий анализ был основан на сравнении 2 первых групп больных с медианой прослеженности 100 мес. Применение анастрозола в сравнении с тамоксифеном сокращало на 15% риск рецидива болезни у больных с РЭ(+)-опухолями, на 40% — риск второго РМЖ, но не влияло на общую выживаемость [34]. Наконец, по 10-летним результатам [35] сохранялось снижение частоты рецидивов на 14% в группе анастрозола по сравнению с группой тамоксифена среди РЭ(+)-больных. Переломы наблюдались чаще на 33% в группе анастрозола в период приема препаратов, в период последующего наблюдения их частота была одинакова. Частота вторых раков различалась: у получавших анастрозол чаще наблюдались колоректальный рак (66 случаев против 44) и рак легкого (51 случай против 34); реже – рак эндометрия (6 случаев против 24), меланома (8 случаев против 19) и рак яичников (17 случаев против 28).

Исследовательская группа IBCSG (International Breast Cancer Study Group) проводила исследование BIG (Breast International Group) 1-98. Изучалась адъювантная терапия летрозолом больных РЭ(+) РМЖ; 8 028 больных рандомизировались на применение летрозола в течение 5 лет, на применение тамоксифена в течение 5 лет, на последовательное применение тамоксифена и летрозола и на обратную последовательность приема препаратов (сначала летрозол, потом – тамоксифен). При медиане прослеженности, равной 51 мес, в группе больных, получавших летрозол, зарегистрировано снижение риска рецидива болезни на 18% (р = 0,007) по сравнению с получавшими тамоксифен. Применение тамоксифена сопровождалось относительно большей частотой тромбоэмболий, заболеваний эндометрия, «приливов», ночных потов и кровотечений из половых путей. При лечении летрозолом чаще наблюдались переломы костей, артралгии и гиперхолестеринэмия низкой степени [36]. При более длительной прослеженности зарегистрировано преимущество летрозола и по общей выживаемости, риск смерти снижался на 18% [37].

В рамках исследования BIG 1-98 проводили дополнительный анализ сравнительной эффективности летрозола в подгруппах. При этом показано, что в каждой из возрастных подгрупп (<65; 65-74; ≥ 75) летрозол сохраняет терапевтические преимущества перед тамоксифеном [38]. Вне зависимости от выраженности экспрессии РП и HER2/neu летрозол был более эффективен, чем тамоксифен, хотя оба маркера имели отчетливое прогностическое значение [39,40]. Более высокая относительно тамоксифена эффективность летрозола отмечена у больных с уровнем Ki 67 выше медианы (Me = 11%), чем в подгруппе больных с уровнем KI 67 ниже медианы. В первой подгруппе риск рецидива был ниже на 47, во второй – на 19% [41]. Чем выше риск возврата болезни, тем более выражены преимущества терапии летрозолом перед тамоксифеном [42]. Был проведен также дополнительный анализ ситуации с переломами костей при медиане прослеженности 60,3 мес. Частота переломов в группе с летрозолом была выше: 228 из 2 448 больных (9,3%) против 160 из 2 447 (6,5%) в группе с тамоксифеном. В обеих группах самой частой локализацией перелома было запястье. Факторами риска развития переломов были: возраст, курение, исходный остеопороз, предшествующие переломы и заместительная гормонотерапия [43].

M. Dowsett et al. провели мета-анализ эффективности 5-летней монотерапии ингибиторами ароматазы в сравнении с тамоксифеном. В мета-анализ включены сведения о больных РЭ(+) РМЖ (n= 9 856), получавших лечение в рамках исследований ATAC и BIG1-98; 5-летняя частота рецидива болезни у больных, получавших ингибиторы ароматазы, на 2,7% ниже, чем у больных, получавших тамоксифен (10,7 и 13,4% соответственно). Относительное снижение риска рецидива составило 20% (2р = 0,00004), в том числе снижение риска местного рецидива – 30%, контралатерального РМЖ – 38, отдаленных метастазов – 12%. Снижение смертности от РМЖ (5,5 и 6,5% соответственно) было статистически не значимо [44]

b. Последовательная терапия

Объединенный анализ двух исследований (ABCSG 8 и ARNO 95) по оценке эффективности адъювантной терапии анастрозолом после 2-летнего приема тамоксифена был проведен R. Jakesz et al. Больные рандомизировались на прием анастрозола (n = 1 618) или продолжение приема тамоксифена (n = 1 606). Применение анастрозола обеспечило 40%-ное снижение риска рецидива болезни в сравнении с группой больных, получавших тамоксифен (p = 0,0009). Достоверно чаще наблюдались переломы (p = 0,015) и достоверно реже флеботромбозы (p = 0,034) у больных, пролеченных анастрозолом в сравнении с больными, пролеченными тамоксифеном [45].

H.T. Mouridsen и соавт. представили результаты анализа той части исследования BIG I-98, в которой оценивалась эффективность последовательной адъювантной терапии в группах: C) тамоксифен 2 года + летрозол 3 года (n = 1 548) и D) летрозол 2 года + тамоксифен 3 года (n =1 540) в сравнении с группой B) монотерапия летрозолом 5 лет (n = 1 546). При медиане длительности наблюдений в 71 мес не получено статистически значимых различий по БРВ и по ОВ в сравниваемых парах. Таким образом, последовательное применение 2 препаратов оказалось не более эффективно, чем монотерапия летрозолом. У больных с высоким риском рецидива имелась тенденция к некоторому преимуществу применения летрозола в первую очередь. С другой стороны, последующий перевод больных на получение тамоксифена не ухудшал результаты лечения [46].

В исследование IES-31 (Intergroup Exemestane Study) было включено 4 724 больные с РЭ(+)-опухолями или с неизвестным уровнем РЭ [47]. Больные, принимавшие тамоксифен и остававшиеся без рецидива болезни, слепым методом разделялись на получение экземестана (n = 2 352) или на продолжение приема тамоксифена (n = 2 372). Общая длительность гормонотерапии — 5 лет. Медиана наблюдений — 55,7 мес. Применение экземестана сопровождалось снижением вероятности возврата болезни на 24% (p = 0,0001) и смерти на 17% (p = 0,05).

Мета-анализ последовательного применения ингибиторов ароматазы после 2-3-летнего приема тамоксифена включал базы данных исследований ABCSG 8, ARNO 95, IES/BIG 2-97, ITA и основывался на сведениях о 9 015 больных, включенных в эти исследования. Через 6 лет после перемены препарата терапия ингибиторами ароматазы в сравнении с монотерапией тамоксифеном сопровождалась снижением вероятности возврата болезни на 29% (p <0,00001), в частности, местного рецидива – на 40, контралатерального РМЖ – на 35, отдаленных метастазов – на 24; снижением вероятности смерти на 22% (p = 0,02). Анализ в подгруппах по возрасту, наличию или отсутствию метастазов в лимфатических узлах, степени злокачественности опухоли и экспрессии РП не выявил гетерогенности групп по степени снижения вероятности возврата болезни; т. е. во всех подгруппах сохранялось терапевтическое преимущество ингибиторов ароматазы над тамоксифеном. Не было также отмечено уменьшения или увеличения смертности, не связанной с РМЖ, в зависимости от применения ингибиторов ароматазы [44].

Сравнение последовательной гормонотерапии тамоксифен экземестан с монотерапией экземестаном проводилось международной группой TEAM; 9 779 больных в постменопаузе с гормонально-позитивными опухолями были включены в рандомизированное исследование адъювантной терапии экземестаном (25 мг/сут) или после терапии тамоксифеном общей длительностью 5 лет. 5-летняя БРВ в группах была практически одинакова (86 и 85%), относительный риск рецидива — 0,97; p = 0,60 [48].

c. Продленная терапия

P.E. Goss et al [49] представили результаты изучения эффективности летрозола в качестве второго этапа адъювантной гормонотерапии РМЖ; 5 187 больных РМЖ с РЭ(+)-и/или РП+-опухолями, получавших ранее тамоксифен от 4,5 до 6 лет, были рандомизированы на применение летрозола или плацебо в течение 5 лет. При средней длительности прослеженности после рандомизации 2,4 года зарегистрировано статистически достоверное снижение частоты рецидива болезни (развитие второго рака в контралатеральной молочной железе учитывалось как рецидив). Снижение риска рецидива – 43%, в том числе у больных с N0 – 53%, с N+ — 40%; 4-летняя расчетная БРВ в группе летрозола – 93%, в группе плацебо – 87% (p <0,001). Снижение риска смерти было менее выраженным и не было статистически значимым, так же, как и различия ОВ (96 и 94% соответственно). В группе пациенток, лечившихся летрозолом, достоверно чаще наблюдались «приливы» (47% против 41% в группе контроля), артриты (6% против 4%), артралгии (21% против 17%); реже – кровотечения из половых путей (4% против 6% соответственно). При последующем наблюдении (медиана 64 мес) отмечено снижение вероятности рецидива на 42-48% (р <0,001) и снижение вероятности смерти на 24-39% (р < 0,02) в сравнении с группой плацебо [50].

Эффективность адъювантной терапии анастрозолом оценивалась в исследовании 6а ABCCSG (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group, 51). Включались больные (n = 856) в постменопаузе с рецепторопозитивными опухолями, получавшие в течение 5 лет тамоксифен (± аминоглютетимид в течение первых 2 лет) и без рецидива болезни. Рандомизировалось 3-летнее применение анастрозола или отсутствие терапии. Медиана наблюдений — 62 мес. В группе с анастрозолом отмечено снижение риска рецидива болезни на 38% (р = 0,03) по сравнению с больными, не получавшими дальнейшей терапии.

Изучению эффективности экземестана в режиме продленной адъювантной терапии больных гормонально-позитивным РМЖ было посвящено исследование В-33 NSABBP (National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project) — 1 598 больных РМЖ T1-3N1M0, не имеющие рецидива болезни, получавшие тамоксифен в течение 5 лет, слепым методом были разделены на получение экземестана (25 мг/сут) или плацебо. При медиане наблюдения 30 мес зарегистрировано снижение риска рецидива в лечебной группе на 56%, р = 0,004 по сравнению с группой плацебо [52].

Тактика адъювантной гормонотерапии

Согласно консенсусному решению Международной конференции по адъювантной терапии РМЖ в Сан-Галлене, принятому в 2011 г., адъювантная гормонотерапия в случае инфильтративного РМЖ должна проводиться всем больным при наличии в опухоли РЭ и/или РП. Гормоночувствительными считаются опухоли, содержащие ≥1% РЭ(+) клеток. Гормональная зависимость опухоли не исключает ее чувствительности к адъювантной химиотерапии. В случаях наличия показаний и к адъювантной химиотерапии и к адъювантной гормонотерапии химиотерапия проводится в первую очередь [53].

Значение уровней РЭ и РП для планирования адъювантной гормонотерапии отражает табл. 2.

Таблица 2

Влияние экспрессии рецепторов эстрогенов (РЭ) и рецепторов прогестерона (РП) на эффективность адъювантной гормонотерапии.

Сравнение тамоксифена (1-5 лет) с отсутствием терапии [24]

Значения РЭ и РП N Снижение риска рецидива Снижение риска смерти
 

%

Статистическая значимость  

%

Статистическая значимость
РЭ(+)РП+ ~7000 37 2p <0,00001 16 2p <0,00001
РЭ(+)РП- ~2000 32 2p <0,00001 18 2p = 0,01
РЭ(-)РП+ ~600 23 2p = 0,05 9 NS
РЭ(-)РП- ~2000 1 NS 1 NS

Примечание: NS – статистически не значимо

Вопрос о длительности адъювантной гормонотерапии обострился в связи с последними результатами исследования ATLAS, которое продемонстрировало интересные закономерности динамики метастазирования РЭ(+) РМЖ. После 5 лет адъювантной терапии тамоксифеном у 13 и 6% от общего числа включенных больных развился рецидив болезни на 2-м и 3-м 5-летнем периодах наблюдений. Очевиден вывод о том, что 5-летней адъювантной терапии тамоксифеном недостаточно, больные должны лечиться дольше, например, 10 лет. Из табл. 3 также видно, что применение ингибиторов ароматазы в этой ситуации значительно эффективнее, чем лечение тамоксифеном.

Применение ингибиторов ароматазы демонстрирует выраженное снижение вероятности рецидива. Первоначально снижение вероятности смерти в этих исследованиях было достаточно трудно оценить в связи с переходом значительной части больных контрольной группы на прием ингибиторов ароматазы.

Таблица 3

Результаты исследований по продленной (больше 5 лет) адъювантной гормонотерапии в сравнении с 5-летней адъювантной гормонотерапией тамоксифеном

Препарат в опытной группе (источник литературы) n Медиана прос-леженности*, год Снижение риска рецидива в сравнении с 5-летним приемом тамоксифена Снижение риска смерти в сравнении с 5-летним приемом тамоксифена
Вторая «пятилетка» Третья «пятилетка» Вторая «пятилетка» Третья «пятилетка»
Тамоксифен 10 лет [27] 342 x x Тенденция к повышению (NS)
Тамоксифен 10 лет [28] 1 172 6,8 Тенденция к повышению (NS) Тенденция к повышению (NS)
Тамоксифен 10 лет [31] 6 953 х 1-16% 25% -5% (NS) 14%
Тамоксифен 10 лет [30] 6 846 7,1 10% (NS) 25% (2p<0,01) 3% (NS) 29% (2p=0,001)
Тамоксифен 5 лет + Летрозол 5 лет [50] 5 187 5,3 42-48 % (р <0,001) ** 24-39% (р =0,02) **
Тамоксифен 5 лет + Анастрозол 3 года [42] 856 5,1 38% (р=0,03) 11% (NS)
Тамоксифен 5 лет + Экземестан 5 лет [43] 1 598 2,5 56% (р=0,004)   x  

Примечание: * — прослеженность в годах после рандомизации, т. е. после первой «пятилетки» приема тамоксифена; ** — использовались два варианта расчетов, нивелирующих влияние перехода части больных из контрольной группы на прием летрозола.

У больных репродуктивного периода адъювантная гормонотерапия может проводиться самостоятельно или после завершения адъювантной химиотерапии. Прием тамоксифена по 20 мг/сут длительно в течение 5 лет может проводиться в самостоятельном варианте или в сочетании с подавлением функции яичников. Другие варианты могут рассматриваться при наличии противопоказаний к приему тамоксифена (хронический флеботромбоз, рецидивирующий полипоз эндометрия) или осложнений, связанных с терапией. Альтернативными вариантами являются: сочетание любого вида подавления функции яичников + ингибиторы ароматазы либо только подавление функции яичников. Общая длительность терапии — не менее 5 лет [53].

По рекомендации экспертов 13-й Международной конференции по раку молочной железы в Сан-Галлене по крайней мере, части больным необходимая длительность адъювантной терапии составляет 10 лет (Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS,  et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann Oncol. 2013 Aug 4. [Epub ahead of print]).

Введение агонистов LH-RH перед химиотерапией рассматривается рядом авторов как возможность защитить яичники от токсического эффекта, сохранить овариально-менструальный цикл и фертильность. Так, в рамках исследования ZIPP было показано, что овариально-менструальный цикл чаще всего возобновлялся после проведения ХТ, если больные получали параллельно гормонотерапию гозерелином [54]. По проблеме сохранения фертильности известно только одно небольшое рандомизированное исследование. В него было включено 49 больных в возрасте от 21 до 43 лет. Рандомизировалось применение трипторелина (агониста LH-RH), который вводился до проведения химиотерапии. В группе с трипторелином менструации восстановились в среднем через 6,1 мес против 4,7 мес в контрольной группе (р = 0,79). Две спонтанные беременности случились в контрольной группе. Исследование завершено с выводом о том, что не получено данных в пользу защитных свойств агонистов LH-RH [55].

У больных, находящихся в менопаузе. По рекомендациям экспертов 12-й Международной конференции по раку молочной железы в Сан-Галлене адъювантная гормонотерапия может проводиться самостоятельно или после завершения адъювантной химиотерапии. Ингибиторы ароматазы показали свои преимущества перед тамоксифеном по БРВ и ОВ и могут быть использованы в виде единственного средства (upfront) адъювантной гормонотерапии, либо в виде препарата второй линии после 2-3-летнего применения тамоксифена (switch), при этом общая длительность терапии должна быть не менее 5 лет; либо в виде препарата второй линии после 5-летнего применения тамоксифена (extended), при этом общая продолжительность терапии может составлять 10 лет. Преимущество ингибиторов ароматазы особенно выражено у больных с худшим прогнозом (поражение лимфатических узлов, высокая пролиферативная активность опухоли), у больных с благоприятными характеристиками болезни тамоксифен может остаться единственным средством адъювантной гормонотерапии [53]. Эксперты 13-й конференции настоятельно рекомендуют продление гормонотерапии за пределы 5 лет у больных с поражением лимфатических узлов. Это может быть приём ингибиторов ароматазы после лечения тамоксифеном или после приёма ингибиторов ароматазы менее 5 лет. По вопросу о целесообразности гормонотерапии только ингибиторами ароматазы более 5 лет мнения экспертов разделились поровну. Возможность продлённой адъювантной терапии тамоксифеном после пятилетнего периода терапии ингибиторами ароматазы рассматривается как вполне приемлемая, несмотря на то, что такой вариант терапии непосредственно не изучался (Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS,  et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann Oncol. 2013 Aug 4. [Epub ahead of print]).

Адъювантная гормонотерапия РМЖ у мужчин не столь подробно разработана, как у женщин, так как РМЖ у мужчин наблюдается более чем в 100 раз реже. Редкость заболевания объясняет отсутствие рандомизированных исследований по данной проблеме. Основой тактики адъювантной гормонотерапии РМЖ у мужчин являются результаты рандомизированных проспективных исследований, полученные у женщин, данные по чувствительности диссеминированного РМЖ у мужчин к гормонотерапии и результаты ретроспективного анализа адъювантной гормонотерапии мужчин.

РМЖ у мужчин всегда оценивался как гормонально зависимая опухоль с высокой частотой РЭ-позитивных (91-94%) [57-59]; и РП-позитивных (81-93%) [57-59] опухолей. Эффективность тамоксифена при диссеминированной болезни, по данным различных исследователей составляет, 25-48% [60-62]. Недостаточно изучены возможности применения ингибиторов ароматазы. Препараты демонстрируют отчетливое снижение концентрации эстрадиола у добровольцев [63] или у не онкологических больных [64]. Эффективность ингибитора ароматазы первого поколения (аминоглютетимид) у мужчин невысока, но существенно повышается у пациентов с предшествующей орхэктомией [65, 66]. Опыт терапии ингибиторами ароматазы третьего поколения невелик, в литературе приводятся описания единичных случаев [67-70].

В двух ретроспективных исследованиях адъювантное применение тамоксифена сопровождалось заметным улучшением безрецидивной и общей выживаемости [71, 72]. Однако терапия мужчин тамоксифеном может иметь неожиданные побочные эффекты. Так, по данным T.F. Anelli et al. [73] в течение 1-го года адъювантной терапии тамоксифеном в 21% мужчины отказались от лечения из-за побочных эффектов: снижение либидо (наблюдалось у 29%), прибавка массы тела (25%), приливы (21%), ухудшение настроения (21%), депрессия (17%), бессонница (13%), флеботромбоз (4%).

Таким образом, стандартным предложением по адъювантной эндокринной терапии РМЖ у мужчин на сегодня является прием тамоксифена по 20 мг/сут в течение 5 лет [53].

Адъювантная химиотерапия

Изучение влияния адъювантной химиотерапии на больных РМЖ началось позже исследований по адъювантной гормонотерапии, но по числу публикаций превосходит последние. Первые работы включали анализ эффективности коротких периоперационных курсов монохимиотерапии. Набор больных РМЖ II стадии проводился в 1958-1961 гг. B. Fisher et al. [74, исследование NSABP-01]. Анализировали влияние короткого курса химиотерапии тиофосфамидом на БРВ и ОВ после РМЭ. По 5- и 10-летним показателям выживаемости статистически значимых различий обнаружено не было. В исследование R. Nissen-Meier et al. [75] было включено 1 136 больных РМЖ I-II стадий, половине из них после РМЭ проводили 6-дневный курс химиотерапии циклофосфаном. Отмечено достоверное повышение показателей БРВ и ОВ. Наблюдение в течение 14 лет показало, что ОВ в группе получавших химиотерапию превышала таковую в контрольной группе на 13%. От лечения короткими одиночными курсами химиотерапии впоследствии перешли к длительным курсам. G. Bonadonna et al. [76], применяя разработанную ими схему химиотерапии CMF в качестве адъювантного средства (исследование «Милан-1», начато в 1973 г.; проводили 12 курсов лечения), добились достоверного повышения показателей БРВ и ОВ у больных в репродуктивном периоде с поражением регионарных лимфатических узлов. У пациенток в менопаузе наблюдалось достоверное улучшение только БРВ.

Схожие результаты были получены B. Fisher et al. [77]. Применение L-фенилаланина мустарда (мелфалана) 5-дневными курсами каждые 6 нед на протяжении 2 лет привело к статистически значимому улучшению 10-летней БРВ и ОВ больных в репродуктивном периоде; в менопаузе статистически значимых различий БРВ и ОВ не отмечено.

Bonadonna и P.Valagussa [78] ретроспективно анализировали суммарную дозу препаратов, получаемых больными за весь период адъювантной химиотерапии по схеме CMF в ходе исследования «Милан-1». Получавшие лечение были распределены на 3 группы в зависимости от соотношения полученных доз препаратов к расчетным дозам: менее 65 %, 65-84, 85% и более. Среди больных репродуктивного возраста только 22% пациенток получали дозы препаратов 85% и более, а среди пациенток в менопаузе — только 11%. Десятилетняя БРВ больных, получавших 85% и более от расчетной дозы препаратов, составила 56%, а у получавших менее 65% от расчетной дозы этот показатель был равен 39% (р = 0,0006). Десятилетняя ОВ составила 66 и 47% соответственно (р = 0,04). W. Hryniuk и M.N. Levine [79] провели вторичный анализ серии опубликованных исследований и установили, что существует прямая корреляция между интенсивностью дозы вводимых химиопрепаратов и показателями выживаемости больных. Интенсивность дозы вычислялась в миллиграммах на 1 м2 в неделю для каждого препарата и каждого больного как частное от деления суммарной дозы препарата на площадь поверхности тела больного и на время проведения всех курсов химиотерапии в неделях. Анализ влияния интенсивности дозы химиопрепаратов на отдаленные результаты при проведении адъювантной химиотерапии был проведен нами на материале РОНЦ. Наши данные подтвердили вывод о том, что эффективность лечения ухудшается при снижении интенсивности дозы [80].

Серьезный вклад в оценку влияния адъювантной химиотерапии на течение РМЖ внес вторичный анализ, проведенный Объединенной группой исследователей раннего РМЖ (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) в 1992 г. [11]. В анализ было включено 18 тыс. рандомизированных больных, полихимиотерапия в целом снижала риск развития рецидива болезни на 28, а риск смерти — на 16%. В частности, у больных с сохраненным менструальным циклом риск рецидива болезни снижался на 36% (моложе 50 лет) и 25% (старше 50 лет), у пациенток в менопаузе – на 37% (моложе 50 лет), на 29% (50-59 лет) и на 20% (60-69 лет). Риск смерти больных репродуктивного возраста снижался на 25 (моложе 50 лет) и на 23% (старше 50 лет), пациенток в менопаузе – на 13 (50-59 лет) и на 10% (60-69 лет). Интересно, что у больных 70 лет и старше адъювантная химиотерапия не приводит к достоверному улучшению результатов [11, 81]. Проведение химиотерапии по схеме CMF приводило к снижению риска рецидива на 32%, по схеме CMF с добавлением какого-либо препарата (доксорубицин, винкристин или препараты платины) – на 23%. Риск смерти в этом случае снижался на 22 и на 10% соответственно.

Сравнение курсов полихимиотерапии и монохимиотерапии показало преимущество первого вида лечения по показателям уменьшения риска рецидива на 12 и смерти на 17%. При сравнении большего числа курсов полихимиотерапии с меньшим их числом по той же схеме (7 АС против 3-5 АС; 12 CMF против 6 CMF и т.д.) не обнаружено преимуществ первого варианта лечения над вторым [11].

На протяжении 90-х годов и по настоящее время проводятся грандиозные кооперированные исследования по оценке эффективности таксанов при РМЖ, в том числе как средства профилактики рецидива болезни. A.U. Buzdar et al. [82] 524 больных РМЖ T1–3N0–1M0 рандомизировали на проведение 4 курсов химиотерапии паклитакселом с последующей химиотерапией по схеме FAC (4 курса, группа Pac/FAC), либо на проведение 8 курсов химиотерапии по схеме FAC (группа FAC). Паклитаксел вводился в дозе 250 мг/м2 методом 24-часовой инфузии каждые 3 нед. Циклофосфан вводился по 500 мг/м2 в 1-й день, доксорубицин по 50 мг/м2 методом 72-часовой инфузии (1-3-й дни); 5-фторурацил по 500 мг/м2 в 1-й и 4-й дни; 67% больных химиотерапия проводилась в адъювантном режиме, остальным – как неоадъювантная. Не получено статистически значимых различий БРВ и ОВ; 4-летняя БРВ для группы FAC составила 83, для группы Pac/FAC – 86%.

I.C. Henderson et al. [83, 84] сообщают о рандомизированном сравнении (исследование CALGB – Cancer and Leukemia Group B 9344) вариантов адъювантной химиотерапии у больных (n = 3 121) операбельным РМЖ с поражением лимфатических узлов. Пациенткам проводились 4 курса химиотерапии по схеме АС (с вариациями дозы доксорубицина 60, 75 или 90 мг/м2), затем половина больных получала 4 курса ХТ паклитакселом (175 мг/м2), другой половине больных химиотерапия больше не проводилась. Больные с рецепторопозитивными опухолями получали тамоксифен. Эскалация дозы доксорубицина не отражалась на отдаленных результатах. В группе пациенток, получавших паклитаксел, отмечено достоверное снижение риска рецидива (на 17%) и риска смерти (на 18%) по сравнению с группой получавших только АС. При стратификации по уровням РЭ, оказалось, что статистически достоверное улучшение результатов наблюдается только у пациенток с РЭ(-)-опухолями.

Исследование Национального проекта дополнения операций на молочной железе и кишечнике (США, NSABBP) B-28 также касалось оперированных больных РМЖ с наличием метастазов в лимфатических узлах (n = 3 060). Сравнивались результаты лечения в 2 рандомизированных группах больных: в 1-й группе проводились 4 курса химиотерапии по схеме АС, во второй — 4 курса химиотерапии по схеме АС плюс 4 курса химиотерапии паклитакселом (225 мг/м2). Все больные с рецепторпозитивными опухолями и больные старше 50 лет вне зависимости от уровней РЭ получали тамоксифен. При длительности прослеженности около 3 лет не было получено статистически значимых различий БРВ и ОВ [85].

J.-M. Nabholtz et al. [86] сообщают о рандомизированном исследовании, проведенном у больных операбельным РМЖ с поражением лимфатических узлов (n = 1 491). Сравнивались схема ТАС (таксотер 75 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2 и циклофосфан 500 мг/м2 6 курсов с интервалом 3 нед) и схема FAC (5-фторурацил 500 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2 и циклофосфан 500 мг/м2 6 курсов с интервалом 3 нед). Больным с РЭ и/или РП позитивными опухолями назначали тамоксифен на 5 лет. При средней длительности прослеженности 33 мес наблюдали статистически значимое снижение риска рецидива болезни на 32% у пациенток, получавших химиотерапию по схеме ТАС, по сравнению с больными контрольной группы; у больных с поражением 1-3 лимфатических узлов улучшение ОВ также было статистически значимым. Снижение риска рецидива наблюдалось как у больных с рецептор-негативными опухолями, так и с рецептор-позитивными.

M.L. Citron et al. [87] представили первые результаты рандомизированного исследования 4 схем адъювантной ХТ у больных РМЖ с метастазами в лимфатических узлах (n = 2 005): 1) последовательное применение 4 курсов химиотерапии доксорубицином, 4 курсов химиотерапии паклитакселом и 4 курсов химиотерапии циклофосфаном с интервалом между курсами лечения 3 нед; 2) последовательное применение 4 курсов химиотерапии доксорубицином, 4 курсов химиотерапии паклитакселом и 4 курсов химиотерапии циклофосфаном с интервалом между курсами лечения 2 нед (поддержка Г-КСФ); 3) 4 курса химиотерапии по схеме АС, затем 4 курса химиотерапии паклитакселом с интервалом между курсами лечения 3 нед; 4) 4 курса химиотерапии по схеме АС, затем 4 курса химиотерапии паклитакселом с интервалом между курсами лечения 2 нед (поддержка Г-КСФ). Лечение с большей интенсивностью дозы (группы 2-я плюс 4-я) было более эффективным, снижение риска рецидива составило 26% (р = 0,01) по сравнению с группами 1-й и 3-й. Последовательное применение химиопрепаратов (группы 1-я плюс 2-я) было столь же эффективным, как и сочетанное (группы 3-я плюс 4-я).

Последний мета-анализ рандомизированных исследований по адъювантной химиотерапии рака молочной железы [88] основан на изучении первичных сведений о примерно 100 тыс. больных, вошедших в 93 исследования, начавшиеся в 1973-2003 гг. 12 исследований были посвящены оценке эффективности химиотерапии по схеме CMF в сравнении с отсутствием химиотерапии. Не имели метастазов в регионарных лимфатических узлах 66% больных. При анализе 10-летних результатов показано статистически значимое снижение частоты рецидива болезни, смертности от РМЖ и общей смертности в результате проведения химиотерапии (табл. 4).

Анализ в подгруппах показал обратную зависимость эффективности химиотерапии от возраста больных, т. е. эффективность снижалась с увеличением возраста. Уровень РЭ не влиял на эффективность химиотерапии, снижение риска смерти от РМЖ составило 20% при РЭ(-) и 26% при РЭ(+)-опухолях. Лечение сопровождалось повышением смертности, не связанной с РМЖ, на 24%.

Применение антрациклин-содержащих схем химиотерапии в сравнении с отсутствием таковой, также достоверно снижает вероятность рецидива болезни, смертности от нее и общую смертность (см. табл. 4). Эффект от лечения не зависел от возраста, вовлеченности регионарных лимфатических узлов и от уровней РЭ, снижение риска смерти от рака молочной железы у больных с РЭ(-)-опухолями – 20%; при уровне РЭ = 10-99 фмоль/мг белка – 20%, при уровне РЭ = 100 и более фмоль/мг белка – 19%. Повышение смертности от причин, не связанных с РМЖ, составило 20%. Среди этих причин – острый миелолейкоз и антрациклиновая кардиотоксичность [88].

20 исследований, начавшихся в 1978-1997 гг., были посвящены сравнению эффективности антрациклин-содержащих схем химиотерапии со схемой CMF. Если при суммарной дозе доксорубицина 240 мг/м2 (чаще всего 4 А60С600) все показатели эффективности были равны эффективности 6 CMF (см. табл. 3), то режимы с повышением суммарной дозы антрациклинов по эффективности превышали схему CMF. Так, при суммарной дозе доксорубицина 360 мг/мили эпирубицина 720-800 мг/м2 (например 6 C100x14A30x2F500x2) риск смерти от РМЖ снижался на 22%, а при промежуточных дозах доксорубицина 300 мг/м2 или эпирубицина 400-480 мг/м2 — на 18% (2р = 0,005). Сравнительная эффективность химиотерапии не изменялась в зависимости от сопутствующей гормонотерапии, возраста, наличия или отсутствия метастазов в лимфатических узлах, содержания РЭ [88].

Таблица 4

Основные результаты мета-анализа рандомизированных исследований по адъювантной химиотерапии (ХТ) РМЖ [88]

Группы сравнения n Снижение частоты рецидива в сравнении с контрольной группой Снижение частоты смерти от РМЖ в сравнении с контрольной группой Снижение общей смертности в сравнении с контрольной группой Изменение смертности от других причин, кроме РМЖ
CMF против отсутствия адъювантной ХТ 5 253 30%

(2р <0,00001)

24% (2р<0,00001) 16% (2р=0,0004) Выше в группе ХТ на 24% (2р=0,05)
Антрациклин-содержащих схем против отсутствия адъювантной ХТ 8 575 27% (2р<0,00001) 21 % (2р<0,00001) 16% (2р<0,00001) Выше в группе ХТ на 20% (2р=0,05)
Антрациклин-содержащих схем против CMF Сумм. доза доксорубицина> 240 мг/м2 или сумм. доза эпирубицина >360 мг/м2 9 527 11% (2р=0,003) 20% (2р=0,00001) 16% (2р=0,0002)  

 

 

 

 

NS

Сумм. доза доксорубицина = 240 мг/м2 5 122 1% (NS) 2% (NS) 3% (NS)
Таксан-содержащих схем против схем без таксанов В контрольной группе меньшее число курсов ХТ* 11 167 16% (2р<0,00001) 14% (2р=0,0005) 14% (2р=0,0002)  

 

 

NS

В контрольной группе примерно равное число курсов ХТ** 33 084 14% (2р<0,00001) 12% (2р=0,001) 10% (2р=0,008)

Примечания: NS – различия статистически не значимы; *- например, 4 АС + 4 Т против 4 АС; ** — например, 6 ТАС против 6 FAC.

Самые масштабные исследования были посвящены оценке роли таксанов в адъювантной химиотерапии. Мета-анализ [88] охватывает 33 исследования, начавшихся в 1994-2003 гг. и включивших 44 тыс. пациентов. Как видно из табл. 4, преимущество таксан-содержащих схем несколько отличается в зависимости от формирования группы сравнения, но оно статистически значимо по всем анализируемым показателям. Анализ в подгруппах показал отсутствие зависимости эффекта от вида таксана (доцетаксел или паклитаксел, или «другой доцетаксел», или «другой паклитаксел»), статуса лимфатических узлов, экспрессии РЭ, экспрессии HER2. Наблюдалась тенденция к повышению сравнительной эффективности таксан-содержащих схем с нарастанием возраста пациентов. Так риск смерти от РМЖ снижался в возрасте до 45 лет на 9%, 45-54 – на 11%, 55-69 – на 18, 70 и старше – на 37% (2р = 0,06).

Определенные особенности адъювантной химиотерапии существуют при HER2-позитивном раке. У больных с поражением подмышечных лимфатических узлов адъювантная химиотерапия, включающая антрациклины (CEF), имела преимущества перед схемой CMF при амплификации HER2/neu, причем вероятность рецидива болезни была ниже почти в 2 раза (относительный риск 0,52; p = 0,003). У больных с отсутствием амплификации HER2/neu результаты лечения были одинаковы [89]. Анализ крупных рандомизированных исследований BCIRG 006 (HER2+) и BCIRG 005 (HER2-) показал, что амплификация топоизомеразы 2 альфа наблюдается только в 35% HER2+-опухолей (8% от всего числа опухолей). При проведении адъювантной химиотерапии только эта группа больных имеет значительный выигрыш от использования антрациклинов. Остальным 92% больных проведение антрациклин-содержащей химиотерапии не дает никаких преимуществ [90].

Резистентность HER2/neu+ подтипа РМЖ к химиотерапии, основанной на применении алкилирующих препаратов, была продемонстрирована в публикации S. Rodenhuis et al. Это самое крупное рандомизированное исследование по сравнению адъювантной высокодозной химиотерапии с обычной химиотерапией. В исследование были включены 885 больных первично операбельным РМЖ с поражением 4 и более лимфатических узлов. Контрольная группа больных получала 5 курсов ХТ по схеме FEC, вторая группа больных получала 4 курса по схеме FEC, а затем – курс высокодозной ХТ (циклофосфан 6 г/м2, тиофосфамид 480 мг/м2 и карбоплатин 1 600 мг/м2) и переливание клеток-предшественников гемопоэза. При сравнении групп в целом было отмечено некоторое снижение риска развития рецидива болезни в группе больных, получавших высокодозную ХТ (относительный риск 0,84, р = 0,076). Когда была проанализирована экспрессия HER2/neu, оказалось, что у больных с гиперэкспрессией имеется тенденция к повышению риска рецидива (относительный риск 1,26, р = 0,22) при высокодозной химиотерапии (таргетная терапия не проводилась), а у больных с отсутствием гиперэкспрессии HER2/neu высокодозная химиотерапия имеет выраженные преимущества как по показателю БРВ (относительный риск 0,68, р = 0,002), так и по ОВ (относительный риск 0,72, р = 0,02). Причем примерно равное снижение риска болезни наблюдалось как у больных с HER2/neu- РЭ(-), так и с HER2/neu- РЭ(+) опухолями [91].

Пять рандомизированных исследований, посвященных оценке адъювантного применения трастузумаба у больных первично операбельным HER2-позитивным раком молочной железы выполнены на протяжении последнего десятилетия. Самое крупное — HERA (Herceptin Adjuvant), были включены 5 090 больных ранним раком, которым после стандартного местного и системного лечения рандомизировалось: назначение трастузумаба на 1 год или назначение трастузумаба на 2 года, или наблюдение. Трастузумаб вводился 1 раз в 3 нед в дозе 8 мг/кг (первое введение) и 6 мг/кг (последующие введения). Первая публикация оценивает данные 1-годичного лечения трастузумабом, медиана прослеженности — 1 год. Снижение риска рецидива болезни составило 46% (p <0,0001) по сравнению с группой наблюдения, снижение смертности статистически не значимо [92]. Обращает внимание, что применение трастузумаба почти в 2 раза снижало частоту всех вторичных поражений, кроме метастазирования в головной мозг. При 4-летней прослеженности [93] подтверждается выраженное преимущество адъювантной терапии, включающей трастузумаб. В группе трастузумаба 4-летняя БРВ 78,6% по сравнению с 72,2% в группе наблюдения. Различия ОВ и сокращение смертности статистически не значимо. Снижение риска рецидивов сократилось до 24% (p <0,0001), что связано, по-видимому, с решением больных из группы наблюдения начать адъювантную терапию трастузумабом; 885 больных (52%) из 1 698 группы наблюдения стали получать трастузумаб, и риск рецидива болезни у них сократился на 32% по сравнению с оставшимися наблюдаться (p = 0,0077) [93]. По прошествии 8-летней медианы прослеженности были представлены данные о группе с 2-летним лечением трастузумабом [94]. Отдаленные результаты оказались равноценны в группах с годичной и 2-двухгодичной терапией трастузумабом, относительный риск рецидива болезни 0,99 (p = 0,86); относительный риск смерти 1,05 (p = 0,63).

BCIRG 006 (Breast Cancer International Research Group, n = 3 222). Адъювантная терапия проводилась в одном из 3 вариантов: 1) 4 АС + 4 Т (доцетаксел); 2) 4 АС + 4 Т + трастузумаб в течение 1 года: еженедельно в течение 12 нед на фоне второго режима химиотерапии и затем 13 введений с интервалом 3 нед; 3) 6 ТC (доцетаксел + карбоплатин) + трастузумаб в течение 1 года: еженедельно 18 нед на фоне химиотерапии + 11 введений с интервалом 3 нед. При двухлетней медиане прослеженности было получено 51%-ное (p <0,0001) снижение риска рецидива болезни в группе 2 по сравнению с группой 1. У больных, получавших доцетаксел, карбоплатин и трастузумаб, снижение риска рецидива составило 39% (p = 0,0002) [95]. Пятилетняя БРВ больных [96] в первой группе составила 75% (4AC+4T), 84 — во второй (4 AC + 4 T + трастузумаб) и 81% в третьей (6 ТC + трастузумаб). Пятилетняя ОВ 87%, 92 и 91%, соответственно. Не было значимых различий в показателях выживаемости между 2 режимами, включающими трастузумаб; однако каждый из них превосходил режим без трастузумаба. Частота сердечной недостаточности была статистически значимо выше в группе 4 AC + 4 T + трастузумаб, чем в группе 6 ТC + трастузумаб (p <0,001).

NCCTG N9831 (North Central Cancer Treatment Group, n = 3 505); количество групп сравнения – 3. В контрольной группе больным проводилась адъювантная химиотерапия, включавшая 4 АС и 12 еженедельных введений паклитаксела; во второй группе дополнительно проводилось годичное лечение трастузумабом (еженедельно N 52); в третьей группе лечение трастузумабом (еженедельно N 52) начиналось одновременно с введениями паклитаксела. NSABP B-31 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, n = 2 030); сравнивалось годичное лечение трастузумабом (еженедельно N 52) с его отсутствием у больных после адъювантной химиотерапии, включавшей 4 АС и паклитаксел. Совместный анализ 2 исследований продемонстрировал снижение риска рецидива болезни на 52% (p <0,0001) и смерти на 33% (p = 0,015) в группах с трастузумабом [97]. При 3-летней прослеженности частота сердечной недостаточности III-IV степеней или смерти от сердечной патологии в группе трастузумаба составили 4,1% в исследовании B-31 и 2,9 % в исследовании N9831. При анализе 4-летней прослеженности подтверждаются статистически значимые преимущества в группах с трастузумабом по БРВ и ОВ [98].

FinHER, финское исследование. 232 больные первично операбельным раком с поражением лимфатических узлов или без такового, но с высоким риском рецидивирования, адъювантно получали 3 курса химиотерапии доцетакселом или винорельбином и 3 курса FEC. Рандомизировалось проведение 9 инфузий трастузумаба еженедельно в дозе 4→2 мг/кг на фоне химиотерапии первого режима и после химиотерапии второго режима. При медиане прослеженности 35-37 мес получили снижение риска рецидива болезни на 58% (p = 0,01) и снижение риска смерти на 59% (p = 0,07). Применение трастузумаба не сопровождалось снижением фракции выброса левого желудочка или сердечной недостаточностью [99]. При медиане наблюдений в 62 месяца несколько уменьшилась степень снижения риска рецидивов в группе трастузумаба до 35% (p = 0,12); в подгруппе больных с метастазами в лимфатических узлах до 43% (p = 0,047). Сердечная недостаточность наблюдалась только у одной больной, леченной трастузумабом [100].

Возможности сокращения длительности терапии трастузумабом посвящено французское исследование PHARE (Protocol for Herceptin® as Adjuvant therapy with Reduced Exposure; [101]). Больные — 3 382 чел. — были рандомизированы на проведение адъювантной терапии трастузумабом в течение 6 мес или 12 мес. По анализу БРВ не получено статистически значимых различий, наблюдалась тенденция к ухудшению результатов 6-месячного лечения в сравнении с 12-месячным (р = 0,14).

Таким образом, адъювантная ХТ существенно снижает риск рецидива рака и риск смерти. Монохимиотерапия алкилирующими препаратами менее эффективна, чем полихимиотерапия. В целом, ХТ, включающая антрациклины, эффективнее, чем ХТ по схеме CMF; а ХТ, включающая таксаны, эффективнее, чем ХТ без таксанов. Молекулярные маркеры помогают в поиске наиболее эффективных схем ХТ. У больных с HER2-позитивными опухолями адъювантная терапия трастузумабом является мощным дополнительным средством снижения риска рецидива и риска смерти от РМЖ.

Тактика адъювантной системной терапии

Каким образом сочетать компоненты адъювантной системной терапии у каждой конкретной больной? Аргументированные ответы содержатся в рекомендациях экспертов XII Международной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы в Сан-Галлене [53]. Для выбора лечения больной принимаются во внимание ее возраст, репродуктивный статус, размер опухоли, гистологическая форма и степень злокачественности опухоли, наличие метастазов в лимфатических узлах, экспрессия РЭ, РП, HER2, Ki 67. Данные иммуногистохимического исследования используют для суррогатного деления опухолей на молекулярные подтипы. Под люминальным подтипом А понимают РЭ и/или РП позитивную опухоль с отсутствием HER2 и низким уровнем Ki 67 (< 14%); опухоли люминального подтипа В также содержат РЭ и/или РП, они могут быть 2 вариантов: HER2-негативными, но с высоким уровнем Ki 67 (>14%) или HER2-позитивными с любым уровнем Ki 67. Третью группу составляют HER2-позитивные опухоли, не содержащие РЭ и РП. Тройные негативные опухоли не содержат HER2, РЭ и РП [53].

Таблица 5

Рекомендации по системной адъювантной терапии в зависимости от молекулярного подтипа опухоли [53]

Подтип опухоли Вид терапии Комментарии
Люминальный А Гормонотерапия В некоторых случаях требуется химиотерапия (например, при значительном поражении лимфатических узлов)
Люминальный В

(HER2 негативный)

Гормонотерапия ± химиотерапия Включение химиотерапии и ее тип зависит от экспрессии РЭ и РП, оценке риска рецидива и предпочтений пациента
Люминальный В

(HER2 позитивный)

Химиотерапия + анти- HER2 терапия + гормонотерапия Нет оснований отказываться от химиотерапии в этой группе
HER2 позитивный

(не люминальный)

Химиотерапия + анти- HER2 терапия Больные с очень низким риском (например, рТ1а и N0) могут наблюдаться без системной адъювантной терапии
Тройной негативный (протоковый) Химиотерапия  
Особые гистологические типы Гормонально зависимые Гормонотерапия  
Гормонально независимые Химиотерапия Медуллярный и аденокистозный раки могут не требовать адъювантной химиотерапии (при N0)

Согласно консенсусному решению экспертов XII Международной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы в Сан-Галлене, принятому в 2011 г., адъювантная системная терапия в случае инфильтративного РМЖ должна проводиться почти всем больным. Исключение могут составлять пациентки с благоприятным прогнозом: среди больных с тройным негативным фенотипом опухоли это относится к медуллярной и аденокистозной формам рака при отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов; среди больных с гиперэкспрессией HER2 – при размере новообразования до 0,5 см и отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов. Остальным больным назначается адъювантная терапия (см. табл. 5).

Адъювантная гормонотерапия показана всем больным при наличии в опухоли РЭ и/или РП. Гормональная зависимость опухоли не исключает ее чувствительности к адъювантной химиотерапии. В случаях наличия показаний и к адъювантной химиотерапии и к адъювантной гормонотерапии химиотерапия проводится в первую очередь. Варианты предпочтений препаратов в зависимости от молекулярного подтипа опухоли: люминальный В (HER2 негативный) – антрациклины и таксаны; люминальный В (HER2 позитивный) – антрациклины, таксаны, трастузумаб в течение 1 года; HER2 позитивный (не люминальный) – антрациклины, таксаны, трастузумаб в течение 1 года; тройной негативный – антрациклины, таксаны, алкилирующие (например, циклофосфамид), в том числе в дозо-уплотнённом режиме, экспертами не приветствовалось применение препаратов платины и антиангиогенных препаратов. По поводу люминального А подтипа эксперты высказались следующим образом: «наименее чувствителен к химиотерапии, химиотерапия наименее полезна этим больным; нет предпочтительного режима химиотерапии, который мог бы быть предписан именно к люминальному А раку». Следует помнить о нежелательности одновременного применения антрациклинов и трастузумаба из-за возможного потенцирования их кардиотоксичности. В то же время, сочетание таксанов с трастузумабом потенцирует их противоопухолевый эффект. Поэтому для больных с HER2-позитивными опухолями может быть рекомендовано последовательное применение схем, включающих антрациклины, затем таксанов с трастузумабом, далее трастузумаба (в сочетании с гормонотерапией при гормонально-зависимых опухолях). Признано, что для уточнения показаний к химиотерапии у больных с рецепторопозитивным раком, особенно при отсутствии поражения лимфатических узлов, важную дополнительную информацию можно получить при исследовании 21-гена сигнатуры Oncotype DX.


 

Список литературы:

  1. Haagensen C. Diseases of the breast. 1965
  2. Haagensen C., Stout A.P. Carcinoma of the breast. II — Criteria of operability. Ann. Surg. 1943,118.859-870 & 1032-1051.
  3. Fourquet A., Campana F., Scholl S. et al. Primary chemotherapy or primary radiotherapy: a possibility to preserve the breast in large tumors // International Congress of Radiation Oncology 1993. June 21-25. Kyoto, 1993. P. 112
  4. Semiglazov V.F., Topuzov E.E., Bavli J.L., et al. Primary (neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage IIb-IIIa breast cancer // Ann. Oncol. 1994. Vol. 5, N 7. P. 591-595.
  5. Fisher B, Bryant J, Wolmark N, Mamounas E, Brown A, Fisher ER, et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol 1998;16:2672–85.
  6. Wolmark N, Wang J, Mamounas E, Bryant J, Fisher B. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J Natl Cancer Inst Monogr 2001;30:96–102.
  7. van der Hage J.A., van de Velde C.J.H., Julien J.-P., et al. Preoperative Chemotherapy in Primary Operable Breast Cancer: Results From the European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial 10902 // Clin. Oncol. 2001.Vol. 19, N 22. P. 4224-4237.
  8. Paterson R., Russel M.H. Clinical trials in malignant disease. Part II — Breast cancer: value of irradiation of the ovaries. J. Faculty Radiologists, 1959, 10, 130-133.
  9. Nevinny H.B., Nevinny D., Roscoff C.B., et al. Prophylactic oophorectomy in breast cancer therapy. Am. J.Surgery, 1969,117, 531-536.
  10. Ravdin R.G., Iewison E.F., Slack N.H., et al. Results of a clinical trial concerning the worth of prophylactic oophorectomy for breast carcinoma. Surg. Gynecol. Obstet., 1970, 31, 1055-1064.
  11. Early Breast Cancer Trialists` Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy. 133 randomised trials involving 31000 recurrences and 24000 deaths among 75000 women. Lancet, 1992,339, 1-15, 71-85.
  12. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Ovarian ablation in early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet, 1996, 348, 1189-1196.
  13. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials // Lancet. 2005. Vol. 365, p. 1687-1717.
  14. Taylor C.W., Green S., Dalton W.S., et al. Multicenter randomized clinical trial of goserelin versus surgical ovariectomy in premenopausal patients with receptor-positive metastatic breast cancer: an intergroup study // J. Clin. Oncol. 1998. Vol. 16, N3. P. 994-999.
  15. Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, et al. Cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil versus tamoxifen plus ovarian suppression as adjuvant treatment of estrogen receptor-positive pre-/perimenopausal breast cancer patients: results of the Italian Breast Cancer Adjuvant Study Group 02 randomized trial. J Clin Oncol. 2000 Jul;18(14):2718-27.
  16. Kaufmann M, Jonat W, Blamey R, et al. Survival analyses from the ZEBRA study. Goserelin (Zoladex) versus CMF in premenopausal women with node-positive breast cancer. Eur J Cancer. 2003;39(12):1711-1717.
  17. Castiglione-Gertsch M., O’Neill A., Price K.N., et al. Adjuvant chemotherapy followed by goserelin versus either modality alone for premenopausal lymph node-negative breast cancer: a randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2003.95(24):1833-46.
  18. Baum M, Hackshaw A, Houghton J, et al. Adjuvant goserelin in premenopausal patients with early breast cancer: results from the ‘Zoladex’ in premenopausal patients (ZIPP) trial. Eur J Cancer. 2006;42(7):895–904.
  19. Hackshaw A., M.Baum, T. Fornander, et al. Long-term Effectiveness of Adjuvant Goserelin in Premenopausal Women With Early Breast Cancer. J Natl Cancer Inst. 2009; 101(5): 341–349.
  20. The Adjuvant Breast Cancer Trials Collaborative Group. Ovarian Ablation or Suppression in Premenopausal early breast cancer: results from the International adjuvant breast cancer ovarian ablation or suppression randomized trial. JNCI 2007, 99 (7), 516-525.
  21. Fogelman I, Blake GM, Palmer M, et al. Bone mineral density in premenopausal women treated for node-negative early breast cancer with 2 years of goserelin or 6 months of cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil (CMF). Osteoporos Int. 2003;14(12):1001–1006.
  22. Bernhard J, Zahrieh D, Castiglione-Gertsch M, et al. Adjuvant chemotherapy followed by goserelin compared with either modality alone: the impact on amenorrhea, hot flashes, and quality of life in premenopausal patients—the International Breast Cancer Study Group Trial VIII. J Clin Oncol. 2007; 25(3):263-270.
  23. Nolvadex Adjuvant Trial Organisation. Controlled trial of tamoxifen as a single adjuvant agent in the management of early breast cancer. Analysis at eight years by “Nolvadex” Adjuvant Trial Organisation. Br.J.Cancer., 1988, 57, 608-611.
  24. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials // Lancet. 1998. Vol. 351, P. 1189-1196.
  25. Early Breast Cancer Trialists` Collaborative Group (EBCTCG). Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomized trials. Lancet. 2011;378(9793):771-84.
  26. Stewart H.J., Forrest A.P., Everington D., et al. Randomised comparison of 5 years of adjuvant tamoxifen with continuous therapy for operable breast cancer. The Scottish Cancer Trials Breast Group. Br J Cancer 1996, 74, 2, 297-299.
  27. Stewart H.J., Prescott R.J., Forrest A.P. Scottish adjuvant tamoxifen trial: a randomized study updated to 15 years. J. Natl. Cancer Inst. 2001. Vol. 93, N 6. P. 456-462.
  28. Fisher B., Dignam J., Bryant J., Wolmark N. Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer: updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial // J. Natl. Cancer Inst. 2001. Vol. 93, N 9. P. 684-690.
  29. ATLAS newsletter. 10, January 2005.
  30. Davies C., Pan H., Godwin J., Gray R., Peto R., on Behalf of ATLAS Collaborators Worldwide. ATLAS – 10 v 5 years of adjuvant tamoxifen (TAM) in ER+ disease: Effects on outcome in the first and in the second decade after diagnosis. 35 SABCS. December 4–8, 2012 Cancer Res., 2012, 72, 24, Suppl. Abstr. S1-2.
  31. G. Gray, D.Rea, K.Handley, et al. aTTom: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6,953 women with early breast cancer. J.Clin Onc, 2013 ASCO Annual Meeting Proceedings.Vol 31, No 18_suppl (June 20 Supplement), 2013: 5.
  32. Baum M, Budzar AU, Cuzick J, et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. 2002;359(9324):2131-9.
  33. Baum M., Buzdar A., Cuzick J., et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer: results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) trial efficacy and safety update analyses // Cancer. 2003. Vol. 98, N9. P. 1802-1810.
  34. Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trialists’ Group, Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A, Howell A, Tobias JS, Baum M. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol. 2008 Jan;9(1):45-53.
  35. Cuzick J, Sestak I, Baum M, et al. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol. 2010 11(12):1135-41.
  36. Coates AS, Keshaviah A, Thürlimann B, et al. Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: update of study BIG 1-98. J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):486-92.
  37. Colleoni M, Giobbie-Hurder A, Regan MM, et al. Analyses adjusting for selective crossover show improved overall survival with adjuvant letrozole compared with tamoxifen in the BIG 1-98 study. J Clin Oncol. 2011;29(9):1117-1124.
  38. Crivellari D, Sun Z, Coates AS, et al. Letrozole compared with tamoxifen for elderly patients with endocrine-responsive early breast cancer: the BIG 1-98 trial. J Clin Oncol. 2008;26(12):1972-9.
  39. Viale G, Regan MM, Maiorano E, et al. Prognostic and predictive value of centrally reviewed expression of estrogen and progesterone receptors in a randomized trial comparing letrozole and tamoxifen adjuvant therapy for postmenopausal early breast cancer: BIG 1-98. J Clin Oncol. 2007; 25(25):3846-3852.
  40. Rasmussen BB, Regan MM, Lykkesfeldt AE, et al. Adjuvant letrozole versus tamoxifen according to centrally-assessed ERBB2 status for postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: supplementary results from the BIG 1-98 randomised trial. Lancet Oncol. 2008;9(1):23-28.
  41. Viale G, Giobbie-Hurder A, Regan MM, et al. Prognostic and predictive value of centrally reviewed Ki-67 labeling index in postmenopausal women with endocrine-responsive breast cancer: results from Breast International Group Trial 1-98 comparing adjuvant tamoxifen with letrozole. J Clin Oncol. 2008;26(34):5569-75.
  42. Viale G, Regan MM, Dell’orto P, et al. Which patients benefit most from adjuvant aromatase inhibitors? Results using a composite measure of prognostic risk in the BIG 1-98 randomized trial.Ann Oncol. 2011;22(10):2201-2207.
  43. Rabaglio M, Sun Z, Price KN, et al. Bone fractures among postmenopausal patients with endocrine-responsive early breast cancer treated with 5 years of letrozole or tamoxifen in the BIG 1-98 trial. Ann Oncol. 2009. 20(9):1489-1498.
  44. Dowsett M, Cuzick J, Ingle J, et al. Meta-analysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen. J Clin Oncol. 2010;28(3):509-518.
  45. Jakesz R, Jonat W, Gnant M, et al. Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years’ adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. 2005;366(9484):455-62.
  46. BIG I-98 Collaborative Group. Letrozole therapy alone or in sequence with Tamoxifen in women with breast cancer. N. Engl. J. Med. 2009; 361:766-776.
  47. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years’ tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;369(9561):559-70.
  48. van de Velde CJ, Rea D, Seynaeve C. et al. Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial. 2011;377(9762):321-331.
  49. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med. 2003;349(19):1793-1802.
  50. Jin H, Tu D, Zhao N, Shepherd LE, Goss PE. Longer-term outcomes of letrozole versus placebo after 5 years of tamoxifen in the NCIC CTG MA.17 trial: analyses adjusting for treatment crossover. J Clin Oncol. 2012;30(7):718-721.
  51. Jakesz R, Greil R, Gnant M, et al. Extended adjuvant therapy with anastrozole among postmenopausal breast cancer patients: results from the randomized Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 6a. J Natl Cancer Inst. 2007 Dec 19;99(24):1845-53.
  52. Mamounas EP, Jeong JH, Wickerham DL, et al. Benefit from exemestane as extended adjuvant therapy after 5 years of adjuvant tamoxifen: intention-to-treat analysis of the National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project B-33 trial. J Clin Oncol. 2008;26(12):1965-71.
  53. Goldhirsch, W.C.Wood, A.S.Coates et al. Strategy for subtypes – dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Annals of Oncology. 2011;22(8):1736-1747.
  54. Sverrisdottir A, Nystedt M, Johansson H, Fornander T. Adjuvant goserelin and ovarian preservation in chemotherapy treated patients with early breast cancer: results from a randomized trial. Breast Cancer Res Treat. 2009;117(3):561-567.
  55. Ismail-Khan, S. Minton, C. Cox, et al. Preservation of ovarian function in young women treated with neoadjuvant chemotherapy for breast cancer: A randomized trial using the GnRH agonist (triptorelin) during chemotherapy. JCO Volume: 26 Issue: 15_suppl. ASCO 2008 Meeting Abstracts: 524.
  56. Jackisch C, Verma S. A global perspective on the use of aromatase inhibitors in early-stage breast cancer. SABCS 2008. Abstr 1144.
  57. Mercer RJ, Bryan RM, Bennett RC. Hormone receptors in male breast cancer. Aust N Z J Surg. 1984;54(3):215-8.
  58. H. Giordano, D.S. Cohen, A.U. Buzdar, et al. Breast carcinoma in men. A population-based study. Cancer, 2004, V. 101, 1, P. 51-57.)
  59. A. Nahleh, R. Srikantiah, M. Safa, et al. Male breast cancer in the veterans affairs population. A comparative analysis. Cancer 2007 V.109, 8, P. 1471-1477.)
  60. Patterson JS, Battersby LA, Bach BK. Use of tamoxifen in advanced male breast cancer. Cancer Treat Rep. 1980;64(6-7):801-4.
  61. Kantarjian H, Yap HY, Hortobagyi G, et al. Hormonal therapy for metastatic male breast cancer. Arch Intern Med. 1983;143(2):237-40.
  62. Ribeiro GG. Tamoxifen in the treatment of male breast carcinoma. Clin Radiol. 1983;34(6):625-8.
  63. Mauras, K.O. O’Brien, K.O. Klein and V. Hayes. Estrogen Suppression in Males: Metabolic Effects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2000 Vol. 85, No. 7 р. 2370-2377
  64. Loves, J. Ruinemans-Koerts, H. de Boer. Letrozole once a week normalizes serum testosterone in obesity-related male hypogonadism. European Journal of Endocrinology, 2008 Vol 158, Issue 5, 741-747
  65. Harris AL, Dowsett M, Stuart-Harris R, Smith IE. Role of aminoglutethimide in male breast cancer. Br J Cancer. 1986;54(4):657-60.
  66. Nahleh ZA. Hormonal therapy for male breast cancer: A different approach for a different disease. Cancer Treat Rev. 2006;32(2):101-5.
  67. Giordano SH, Valero V, Buzdar AU, Hortobagyi GN. Efficacy of anastrozole in male breast cancer.  Am J Clin Oncol. 2002;25(3):235-7.
  68. Italiano A, Largillier R, Marcy PY, et al. [Complete remission obtained with letrozole in a man with metastatic breast cancer] Rev Med Interne. 2004;25(4):323-4.
  69. Zabolotny BP, Zalai CV, Meterissian SH. Successful use of letrozole in male breast cancer: a case report and review of hormonal therapy for male breast cancer. J Surg Oncol. 2005;90(1):26-30.
  70. Arriola E, Hui E, Dowsett M, Smith IE. Aromatase inhibitors and male breast cancer. Clin Transl Oncol. 2007;9(3):192-4.
  71. E. Goss, C.Reid, M.Pintilie, et al. Male breast carcinoma. A review of 229 patients who presented to the Princess Margaret Hospital during 40 years: 1955-1996 Cancer 2000. 85, 3, 629-639.
  72. H. Giordano, G.H. Perkins, K. Broglio, et al. Adjuvant systemic therapy for male breast carcinoma. Cancer 2005. 104, 11, 2359-2364.
  73. Anelli TF, Anelli A, Tran KN, et al. Tamoxifen administration is associated with a high rate of treatment-limiting symptoms in male breast cancer patients. Cancer. 1994 Jul 1;74(1):74-77.
  74. Fisher B. et al. Ten-year follow-up results of patients with carcinoma of the breast in a co-operative clinical trial evaluating surgical adjuvant chemotherapy. Surg. Gynecol. Obstet., 1975, 140, 528-534.
  75. Nissen-Meier R., et al. Surgical adjuvant chemotherapy. Results with one short course with cyclophosphamide after mastectomy for breast cancer. Cancer, 1978, 41, 2088-2098.
  76. Bonadonna G., Valagussa P, Rossi A., et al. Ten-year experience with CMF-based adjuvant chemotherapy in resectable breast cancer. Breast Cancer Res.Treat. 1985, 5, 95-115.
  77. Fisher B., Fisher E.R., Redmond C.K. Ten year results from the NSABP clinical trial evaluating the use of L-phenylalanine mustard (L-Pam) in the management of primary breast cancer. J.Clin.Oncol.,1986, 4, 929-941.
  78. Bonadonna G., Valagussa P. Dose-response effect of adjuvant chemotherapy in breast cancer. N. Engl. J.Med., 1981, 304, 10-15.
  79. Hryniuk W. & Levine M.N. Analysis of dose intensity in chemotherapy trials in stage II breast cancer. J Clin Oncol, 1986, 4, 1162-1170.
  80. Портной С.М. Рак молочной железы (факторы прогноза и лечение). Автореф. … д.м.н. М. 1997, 40 с.
  81. Clarke M, Coates AS, et al. Adjuvant chemotherapy in oestrogen-receptor-poor breast cancer: patient-level meta-analysis of randomised trials. 2008;371(9606):29-40.
  82. Buzdar A.U., Singletary S.E., Valero V., et al. Evaluation of paclitaxel in adjuvant chemotherapy for patients with operable breast cancer: preliminary data of a prospective randomized trial // Clin. Cancer Res. 2002. Vol. 8, N 5. P. 1073-1079.
  83. Henderson I.C., Berry D.A., Demetri G.D. et al. Adjuvant chemotherapy: taxanes – the “pro” position // NIH consensus development conference on adjuvant therapy for breast cancer. Program and abstract book. November 1-3, 2000. P. 79-82.
  84. Henderson I.C., Berry D.A., Demetri G.D., et al. Improved outcomes from adding sequential Paclitaxel but not from escalating Doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21, N 6. P. 976-983.
  85. Mamounas E.P. Evaluating the use of paclitaxel following doxorubicin/cyclophosphamide in patients with breast cancer and positive axillary nodes // NIH consensus development conference on adjuvant therapy for breast cancer. Program and abstract book. November 1-3, 2000. P. 83.
  86. Nabholtz J.-M., Pienkowski T., Mackey J., et al. Phase III trial comparing TAC (docetaxel, doxorubicin, cyclophosphamide) with FAC (5-fluorouracil, doxorubicin, cyclophosphamide) in the adjuvant treatment of node positive breast cancer (BC) patients: interim analysis of the BCIRG 001 study // Am. Soc. Clin. Oncol. 2002. Abstr. No141.
  87. Citron M.L., Berry D.A., Cirrincione C., et al. Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741 // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21, N 8. P.1431-1439.
  88. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group Ebctcg. Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100 000 women in 123 randomised Lancet. 2012;379(9814):432-444.
  89. Pritchard KI, Shepherd LE, O’Malley FP et al. HER2 and responsiveness of breast cancer to adjuvant chemotherapy. N Engl J Med. 354(20):2103-2111.
  90. Slamon DJ, Mackey J, Robert N, et al. Role of anthracycline-based therapy in the adjuvant treatment of breast cancer: efficacy analyses determined by molecular subtypes of the disease. 30th Annual SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM – December 13–16, 2007. Breast Cancer Research and Treatment VOL. 106, Supplement 1, Abst
  91. Rodenhuis S, Bontenbal M, van Hoesel QG, et al.,  Efficacy of high-dose alkylating chemotherapy in HER2/neu-negative breast Ann Oncol. 2006;17(4):588-596.
  92. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B et al. Trastuzumab adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1659–1672.
  93. Gianni L, Dafni U, Gelber RD, et al. Treatment with trastuzumab for 1 year after adjuvant chemotherapy in patients with HER2-positive early breast cancer: a 4-year follow-up of a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2011;12(3):236-244.
  94. Goldhirsch A, Piccart-Gebhart MJ, Procter M, et al. HERA TRIAL: 2 years versus 1 year of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in women with HER2-positive early breast cancer at 8 years of median follow up. 35 SABCS. December 4–8, 2012 Cancer Res., 2012, 72, 24, Suppl., S5-2.
  95. Slamon D, Eiermann W, Robert N et al. Phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC T) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (ACTH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER2 positive early breast cancer patients: BCIRG 006 study. Breast Cancer Res Treat 2005;94 (suppl 1):S5.
  96. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2011 Oct 6;365(14):1273-83
  97. Romond EH, Perez EA, Bryant J et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353:1673–1684.
  98. Perez EA, Romond EH, Suman VJ, et al. Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31. J Clin Oncol. 2011;29(25):3366-3373.
  99. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen P-L, Bono P et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006; 354:809–820.
  100. Joensuu H, Bono P, Kataja V, et al. Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide with either docetaxel or vinorelbine, with or without trastuzumab, as adjuvant treatments of breast cancer: final results of the FinHer Trial. J Clin Oncol. 2009;27(34):5685-5692.
  101. Pivot X, Romieu G, Bonnefoi H, et al. PHARE Trial results of subset analysis comparing 6 to 12 months of trastuzumab in adjuvant early breast cancer. 35 SABCS. December 4–8, 2012 Cancer Res., 2012, 72, 24, Suppl., S5-3.