Гормонотерапия рака молочной железы

Сокращения:
РМЖ – рак молочной железы
РЭ – рецепторы эстрогенов
РП – рецепторы прогестерона
БРВ – безрецидивная выживаемость
ОВ – общая выживаемость

Адъювантная терапия проводится у больных после радикальных операций, является профилактическим лечением. Показания к ее проведению основываются на историческом опыте, расчетных данных, характеризующих закономерности течения болезни в группах больных со сходными исходными характеристиками. Основные вопросы, подлежащие решению при планировании адъювантной терапии, это оценка риска рецидива болезни и выбор средств, имеющих наибольший профилактический эффект. Рабочая гипотеза адъювантной эндокринной терапии РМЖ исходит из следующих представлений: a) микрометастазы рака потенциально рассеяны по организму; b) они могут превратиться в клинически значимые метастазы под воздействием эстрогенов, присутствующих в крови даже в нормальных концентрациях; c) микрометастазы воспроизводят биологические характеристики первичной опухоли (в частности содержание РЭ); d) снижение концентрации эстрогенов в крови или блокирование связывания эстрогенов с их рецепторами в опухолевой клетке останавливает рост микрометастазов или приводит к их уничтожению.

1. Обзор основных исследований.

1.1. Удаление яичников или подавление их функции.

Из методов адъювантной терапии первым стало изучаться удаление яичников или лучевое подавление их функции. Ранние исследования с рандомизацией относительно небольшого количества больных РМЖ различных стадий, констатировали отсутствие улучшения отдаленных результатов в опытной группе (1,2,3). Эффективность этой процедуры проявилась в значительно более поздние сроки и стала очевидной при мета-анализе объединённых массивов больных, первые группы которых лечились в 1948-1950 гг. (4,5,6). Была показана эффективность удаления яичников или подавления их функции у больных в возрасте до 50 лет, как с поражением лимфатических узлов, так и без него. В группе пациенток, не получавших адъювантной химиотерапии, снижение риска рецидива болезни от удаления яичников составило 25-29% (2р=0,0005), а снижение риска смерти – 29% (2р=0,0006) по сравнению с группой больных, не получавших никакой адъювантной системной терапии (число больных 1711 и 1683 соответственно). У больных с проведением адъювантной химиотерапии достоверных различий БРВ и ОВ в зависимости от удаления яичников или подавления их функции не было обнаружено, (в группах сравнения 2139 и 2192 больные).

Применение агониста LHRH (золадекс, гозерелин) позволяет добиться подавления функции яичников на период введения препарата. Затем функция яичников может восстановиться так же, как и фертильность. Как было показано в рандомизированном исследовании C.W. Taylor и соавт. (7) у больных диссеминированным РМЖ применение гозерелина столь же эффективно, как и хирургическая овариэктомия.

Итальянская группа по исследованию адъювантной терапии РМЖ (8) представила результаты изучения эффективности сочетания подавления функции яичников (преимущественно с помощью гозерелина) и 5-летнего лечения тамоксифеном. Группу сравнения составили пациентки, получавшие химиотерапию по схеме CMF. Все больные были в пре- или перименопаузе и имели рецептор-позитивные опухоли. Отдаленные результаты лечения были одинаковы. KaufmannM. и соавт. (9) сравнивали эффективность адъювантной терапии у больных с поражением лимфатических узлов. Рандомизация проводилась между химиотерапией по схеме CMF и эндокринной терапией золадексом. У пациенток с РЭ+ опухолями получены эквивалентные БРВ и ОВ в сравниваемых группах. В случаях РЭ- опухолей химиотерапия имела статистически значимые преимущества по БРВ и ОВ.

Противопоставление эндокринной терапии и химиотерапии, возможно, интересно с теоретической точки зрения, однако более важно уточнить, можно ли получить суммацию эффекта от двух видов лечения. Такую цель преследовало VIII-е исследование Международной группы по исследованию РМЖ (10). Больные репродуктивного периода (n=1063) с отсутствием метастатического поражения лимфатических узлов разделялись слепым методом на лечение гозерелином в течение 24 месяцев, либо на химиотерапию по схеме CMF (6 курсов), либо на последовательное применение химиотерапии по схеме CMF и эндокринной терапии гозерелином в течение 18 мес. Средняя длительность наблюдений равна 7 годам. У больных с РЭ- опухолями при лечении только гозерелином 5-летняя БРВ была статистически значимо ниже (73%), чем в группах, где применялись CMF (84%) или CMF+гозерелин (88%). Среди пациенток с РЭ+ опухолями как химиотерапия, так и эндокринная терапия гозерелином имели равный эффект (5-летняя БРВ в обеих группах по 81%), по отношению к этим результатам последовательная терапия по схеме CMF+гозерелин не давала статистически значимого преимущества (5-летняя БРВ 86%).

В исследование ZIPP (ZoladexInPremenopausalPatients) было включено 2706 больных первично операбельным РМЖ. После проведения первичного лечения (операция ± лучевая терапия ± химиотерапия) больным слепым методом выбиралось дальнейшее лечение: 1) золадекс на 2 года, 2) тамоксифен на 2 года, 3) сочетание этих препаратов, 4) отсутствие терапии. Применение золадекса снижало вероятность рецидива болезни на 13,9 % и смерти от РМЖ на 8,5% по сравнению с больными, не получавшими тамоксифен. Добавление золадекса к тамоксифену не сопровождалось статистически значимым снижением вероятности рецидива болезни и вероятности смерти от РМЖ в сравнении с применением только тамоксифена (11, 12).

Объединенной группой по исследованию адъювантной терапии рака молочной железы (13) проведено рандомизированное сравнение, позволяющее оценить влияние подавления функции яичников на отдаленные результаты лечения РМЖ. 2144 больные первично операбельным РМЖ (T1-3N0-1M0) после операции получали химиотерапию (78% больных) и лучевую терапию по принципам, исповедуемым в каждом из медицинских центров, участвующих в исследовании. Все больные длительно получали тамоксифен, рандомизировалось отсутствие воздействия на яичники или подавление их функции (в 69% — лучевое, в 23% — хирургическое удаление и в 8% — агонистами LH-RH в течение 2 лет). Как при сравнении общих групп, так и при сравнении во всех анализируемых подгруппах, не наблюдалось статистически значимых различий по показателям общей выживаемости и безрецидивной выживаемости. Тенденция к улучшению результатов лечения от подавления функции яичников наблюдалась в небольшой подгруппе женщин до 40 лет, не получавших адъювантной химиотерапии.

Итак, в трех последних исследованиях воспроизведен вывод, известный по мета-анализу EarlyBreastCancerTrialists’ CollaborativeGroup (4,5,6): у больных, получающих адъювантную химиотерапию и/или тамоксифен, полезность выключения функции яичников является не доказанной. На практике эта процедура оказывается лишней. Поэтому в рекомендациях конференций по адъювантной терапии РМЖ в Сан-Галлене, в рекомендациях различных онкологических обществ и организаций предложение по подавлению функции яичников у больных, получающих химиотерапию или тамоксифен, включено со знаком ±.

Побочные эффекты выключения функции яичников – это все проявления посткастрационного синдрома (из них самый частый симптом – «приливы» наблюдается в 26% — 44%; (11) и остеопороз (14). У больных в возрасте до 40 лет в большинстве случаев на протяжении полугода после завершения приема агонистов LH-RH восстанавливается овариально-менструальный цикл и уходят побочные эффекты (15).

1.2. Антиэстрогены

Среди лекарственных средств адъювантной эндокринной терапии наиболее популярно применение тамоксифена. Крупным пионерским исследованием по этой проблеме явилось рандомизированное сравнение двухлетнего приема тамоксифена (20 мг в сутки) с отсутствием адъювантной системной терапии, проведенное группой NATO (NolvadexAdjuvantTrialOrganisation). С 1977 по 1981 гг. в исследование было включено 1285 больных. По сравнению с группой контроля лечение тамоксифеном при медиане прослеженности 66 месяцев снижало риск рецидива болезни на 36% и смерти на 29% (без учёта уровней РЭ, репродуктивного статуса и поражения лимфатических узлов), достоверно повышалась БРВ и ОВ. Авторами было предложено изучение эффективности пятилетнего приёма препарата (16). Другие рандомизированные исследования, выполнявшиеся в те же годы, не смогли продемонстрировать столь очевидного успеха.

Более поздние публикации подтвердили высокую эффективность адъювантного применения тамоксифена. Большое количество рандомизированных исследований вошли в метаанализ, проведённый Объединённой группой исследователей раннего рака молочной железы (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) в 1992 г. В анализ было включено более 30000 рандомизированных больных, прослеженных не менее 10 лет. В целом применение тамоксифена снижало риск возврата болезни на 25%, риск смерти — на 17%. При сравнении показателей выживаемости суммировались, с одной стороны, все группы больных, получавших тамоксифен и тамоксифен + химиотерапию, с другой стороны — все группы контроля с отсутствием лечения или проведением химиотерапии (4). Эндокринная терапия тамоксифеном проводилась без подавления функции яичников. Снижение риска рецидива болезни при приёме тамоксифена на протяжении 1 года составило 16%, в течение 2 лет — 27% и на протяжении 3-5 лет — 38%. Риск смерти снизился на 11%, 18% и 24% соответственно.

При анализе, проведенном EarlyBreastCancerTrialists’ CollaborativeGroup в 1998г., у значительной части больных учитывался уровень РЭ в первичной опухоли. Риск рецидива снижался при приеме тамоксифена в течение 1 года на 20%, 2 лет – на 29%, 5 лет – 47%; снижение риска смерти составило 11, 17, и 26% соответственно. Детальнее результаты анализа представлены в таблице 1. У больных с РЭ-опухолями (около 8000) улучшение от лечения не было очевидным. В целом, вне зависимости от длительности приема тамоксифена снижение риска рецидива составило 10% (2р= 0,007), в том числе при лечении в течение 1, 2 и 5 лет – на 6% (статистически не достоверно), 13% (2р=0,01), и 6% (статистически не достоверно) соответственно. Достоверного влияния на ОВ не отмечено. Наблюдалось также снижение риска развития рака контралатеральной молочной железы при приеме тамоксифена в течение 1 года – на 13% (статистически не достоверно), 2 лет – на 26% (2p=0,004), 5 лет – на 47% (2p<0,00001). Этот эффект не был связан с уровнем РЭ, то есть снижение частоты рака контралатеральной молочной железы наблюдалось как при РЭ+— так и при РЭопухолях (17).

Важно отметить, что после проведения химиотерапии эндокринная терапия тамоксифеном (без подавления функции яичников) дает дополнительное снижение риска возврата болезни и повышение БРВ и ОВ. Так, в группе из 485 больных, из которых около 97% имели РЭ+-опухоли и получали химиотерапию + тамоксифен в течение 5 лет, зарегистрированы снижение риска рецидива болезни на 52% (стандартное отклонение 8%) и снижение риска смерти на 47% (стандартное отклонение 9%) по сравнению с группой больных (n=460), получавших только химиотерапию. Эта закономерность относилась как к больным моложе 50 лет, так и старше этого возраста (17).

Таблица 1. Снижение риска рецидива болезни и риска смерти у больных РМЖ в зависимости от возраста и длительности приема тамоксифена (17).

Длительность приема тамоксифена в годах Возраст Частота РЭ+ опухолей в % n Снижение риска рецидива в % (в скобках указано стандартное отклонение) Снижение риска смерти в % (в скобках указано стандартное отклонение)
~ 1 Меньше 50 ~74 2248 2 (7) — 2 (8)
50-59 ~86 2217 28 (6) 21 (6)
60-69 ~85 2210 26 (6) 12 (6)
70 и старше ~83 862 22 (9) 8 (8)
~ 2 Меньше 50 ~79 4153 14 (5) 10 (6)
50-59 ~89 4382 32 (4) 19 (5)
60-69 ~89 4466 33 (4) 12 (5)
70 и старше ~89 1476 42 (8) 36 (7)
~ 5 Меньше 50 ~92 1327 45 (8) 32 (10)
50-59 ~93 2536 37 (6) 11 (8)
60-69 ~95 3174 54 (5) 33 (6)
70 и старше ~94 390 54 (13) 34 (13)

 

При последнем анализе, подтверждены данные об эффективности тамоксифена, отмечено, что его защитное действие сохраняется значительно дольше периода его применения и не прерывается при 15-летнем наблюдении (6).

Опыт адъювантного применения тамоксифена более 5 лет пока не оптимистичен. Так, H.J. Stewart и соавторы (18) не наблюдали очевидного усиления эффекта, в то же время риск развития рака эндометрия возрастал. Исследование было основано на сравнении отдаленных результатов в двух рандомизированных группах: больные, принимавшие тамоксифен в течение 5 лет, не имевшие рецидива болезни и прекратившие прием препарата на этом сроке (n=169); с другой стороны, больные, принимавшие тамоксифен в течение 5 лет, не имевшие рецидива болезни и продолжающие прием тамоксифена (n=173). При последнем анализе результатов вновь констатировано: адъювантная терапия тамоксифеном свыше 5-летнего периода не эффективна (19).

Аналогичным образом было построено исследование NSABBPB-14 (20): больные с РЭ+ опухолями, получавшими тамоксифен в течение 5 лет, рандомизировались на прием плацебо (n=579) или на продолжение лечения тамоксифеном (n=593). При 7-летнем наблюдении после рандомизации отмечены некоторые преимущества у получавших плацебо: БРВ=82% по сравнению с 78% в опытной группе (p=0.03), ОВ 94 и 91% соответственно (p=0,07).

ATLAS (AdjuvantTamoxifen – LongerAgainstShorter) – аббревиатура самого крупного рандомизированного исследования. В него включено около 11500 больных РМЖ с РЭ+ опухолями или с опухолями с неизученным уровнем РЭ, которые получали тамоксифен в течение пяти лет и не имели к этому моменту рецидива болезни. Слепым методом выбиралась дальнейшая адъювантная терапия: тамоксифен в течение еще пяти лет или наблюдение. Предполагается, что результаты исследования могут быть получены к 2010 г. (21).

Аналогичный дизайн имеет исследование aTTom (adjuvantTamoxifen—Tooffermore?). В исследование включены 6934 больные с РЭ+ (39%) или РЭх опухолями. При средней длительности прослеженности в 4,2 года наблюдалась тенденция к снижению частоты рецидива болезни на 6% (415 рецидивов болезни против 442, p=0,4) у больных, получавших тамоксифен 10 лет, по сравнению с пациентами, получавшими его 5 лет. У первых частота рака эндометрия была более чем в два раза выше (76 против 35). Влияние терапии на смертность от РМЖ не приводится. Смерть от рака эндометрия так же, как и смерть от причин, не связанных с РМЖ, наблюдались с равной частотой (22).

1.3. Ингибиторы ароматазы.

В первые годы нового века были представлены результаты блестящих исследований по адъювантной терапии больных РМЖ, находящихся в менопаузе, ингибиторами ароматазы третьего поколения, избирательно блокирующих превращение андрогенов в эстрогены и не требующих дополнительной терапии кортикостероидами. Применение ингибиторов ароматазы изучалось, в основном, по трем направлениям: a) монотерапия в течение 5 лет (upfronttherapy, то есть в качестве первого шага адъювантной эндокринной терапии); b) последовательная терапия в течение 2-3 лет после 2-3 лет терапии тамоксифеном, суммарно – 5 лет (switchingtherapy – терапия с плановой заменой тамоксифена); с) продленная терапия, — применение ингибиторов ароматазы в течение 5 лет после пятилетней успешной терапии тамоксифеном (extendedtherapy – терапия в течение большего периода времени, чем стандартные пять лет). По каждому из этих направлений было продемонстрировано преимущество в эффективности препаратов новой группы.

1.3.1. Монотерапия.

Анастрозол (аримидекс) изучался исследовательской группой ATAC (Arimidex, TamoxifenAloneorinCombination). 9366 больных после операции были разделены с помощью рандомизации на получающих анастрозол 1 мг в сутки (1-я группа, n=3125), или тамоксифен по 20 мг в сутки (2-я группа, n=3116) или сочетание этих препаратов (3-я группа, n=3125) в течение 5 лет. 84% пациенток имели РЭ+-опухоли, у остальных уровень РЭ был не известен. Лучшие результаты были получены в группе анастрозола, 4-летняя БРВ в 1-й группе была достоверно выше, чем во 2-й группе (86,9% против 84,5%, соответственно). Тамоксифен обладал достоверно меньшим профилактическим эффектом, так же, как и сочетание двух лекарств. БРВ больных 3-й группы статистически не отличалась от БРВ больных 2-й группы. Получилось, что тамоксифен, по-видимому, за счет своих эстрогенных эффектов, ослабил действие анастрозола. Различия ОВ были статистически не значимыми (23,24).

При лечении анастрозолом достоверно реже, чем при лечении тамоксифеном, наблюдались рак эндометрия (p=0,02), кровотечения из половых путей (p<0,0001), цереброваскулярные нарушения (p=0,0006), тромбоэмболии (p=0,0006) и «приливы» (p<0,0001). Тамоксифен имел преимущества перед анастрозолом по частоте развития скелетно-мышечных расстройств и переломов (p<0,0001). Последний анализ основан на сравнении двух первых групп больных с медианой прослеженности 100 месяцев. Применение анастрозола в сравнении с тамоксифеном сокращало на 15% риск рецидива болезни у больных с РЭ+ опухолями, на 40% риск второго рака молочной железы, но не влияло на общую выживаемость (25).

Исследовательскаягруппа IBCSG (International Breast Cancer Study Group) проводилаисследование BIG (Breast International Group) 1-98. Изучалась адъювантная терапия летрозолом больных РЭ+ РМЖ. 8028 больных рандомизировались на применение летрозола в течение 5 лет, на применение тамоксифена в течение 5 лет, на последовательное применение тамоксифена и летрозола и на обратную последовательность приема препаратов. При медиане прослеженности равной 51 месяцу в группе больных, получавших летрозол, зарегистрировано снижение риска рецидива болезни на 18% (р=0,007) по сравнению с получавшими тамоксифен. Применение тамоксифена сопровождалось относительно большей частотой тромбоэмболий, заболеваний эндометрия, «приливов», ночных потов и кровотечений из половых путей. При лечении летрозолом чаще наблюдались переломы костей, артралгии и гиперхолестеринэмия низкой степени (26).

В рамках исследования BIG 1-98 проводился дополнительный анализ сравнительной эффективности летрозола в подгруппах. При этом показано, что в каждой из возрастных подгрупп (<65; 65-74; ≥ 75) летрозол сохраняет терапевтические преимущества перед тамоксифеном (27). Вне зависимости от выраженности экспрессии РП и HER2 neu летрозол был более эффективен, чем тамоксифен, хотя оба маркера имели отчетливое прогностическое значение (28,29). Более высокая относительно тамоксифена эффективность летрозола отмечена у больных с уровнем Ki 67 выше медианы (11%), чем в подгруппе больных с уровнем KI 67 ниже медианы. В первой подгруппе риск рецидива был ниже на 47%, во второй – на 19% (30). Был проведен также дополнительный анализ ситуации с переломами костей при медиане прослеженности 60,3 месяца. Частота переломов в группе с летрозолом была выше: 228 из 2448 больных (9,3%) против 160 из 2447 (6,5%) в группе с тамоксифеном. В обеих группах самой частой локализацией перелома было запястье. Факторами риска развития переломов были: возраст, курение, исходный остеопороз, предшествующие переломы и заместительная гормонотерапия (31).

J.N. Ingle и соавторы провели метаанализ эффективности пятилетней монотерапии ингибиторами ароматазы в сравнении с тамоксифеном. В метаанализ включены сведения о больных РЭ+ РМЖ (n=9856), получавших лечение в рамках исследований ATAC и BIG 1-98. Пятилетняя частота рецидива болезни у больных, получавших ингибиторы ароматазы на 2,7% ниже, чем у больных, получавших тамоксифен (10,7% и 13,4% соответственно). Относительное снижение риска рецидива составило 20% (2р=0,00004), в том числе снижение риска местного рецидива – 30%, контралатерального РМЖ – 38%, отдаленных метастазов – 12%. Снижение смертности от РМЖ (5,5% и 6,5% соответственно) было статистически не значимо (32).

1.3.2. Последовательная терапия.

Объединенный анализ двух исследований (ABCSG 8 и ARNO 95) по оценке эффективности адъювантной терапии анастрозолом после двухлетнего приема тамоксифена был проведен JakeszR с соавторами. Больные рандомизировались на прием анастрозола (n=1618) или продолжение приема тамоксифена (n=1606). Применение анастрозола обеспечило 40% снижение риска рецидива болезни в сравнении с группой больных, получавших тамоксифен (p=0,0009). Достоверно чаще наблюдались переломы (p=0,015) и достоверно реже флеботромбозы (p=0,034) у больных, леченных анастрозолом в сравнении с больными, леченными тамоксифеном (33).

Японские исследователи представили результаты рандомизированного сравнения эффективности адъювантной терапии тамоксифеном против сочетания тамоксифена (1-4 года) с анастрозолом. В исследование включались больные гормонально-зависимым РМЖ в постменопаузе (n=706), в обеих группах лечение проводилось общей длительностью 5 лет. В группе тамоксифен + анастрозол наблюдали снижение вероятности рецидива болезни на 48% и достоверное повышение БРВ по сравнению с группой больных, получавших только тамоксифен. Статистически значимых различий по ОВ не зарегистрировано (34).

MouridsenHT и соавторы представили результаты анализа той части исследования BIGI-98, в которой оценивалась эффективность последовательной адъювантной терапии в группах: 3) тамоксифен 2 года + летрозол 3 года и 4) летрозол 2 года + тамоксифен 3 года в сравнении с группой 2) монотерапия летрозолом 5 лет. При медиане длительности наблюдений в 71 месяц не получено статистически значимых различий по БРВ и по ОВ в сравниваемых парах. Таким образом, последовательное применение двух препаратов оказалось не более эффективно, чем монотерапия летрозолом. У больных с высоким риском рецидива имелась тенденция к некоторому преимуществу применения летрозола в первую очередь. С другой стороны, последующий перевод больных на получение тамоксифена не ухудшал результаты лечения (35).

В исследование IES-31 (IntergroupExemestaneStudy) было включено 4724 больные с РЭ+ опухолями или с неизвестным уровнем РЭ (36). Больные, принимавшие тамоксифен и остававшиеся без рецидива болезни, слепым методом разделялись на получение экземестана (n=2352) или на продолжение приема тамоксифена (n=2372). Общая длительность эндокринной терапии 5 лет. Медиана наблюдений 55,7 месяца. Применение экземестана сопровождалось снижением вероятности возврата болезни на 24% (p=0,0001) и смерти на 17% (p=0,05).

Метаанализ последовательного применения ингибиторов ароматазы после 2-3 летнего приема тамоксифена включал базы данных исследований ABCSG 8, ARNO 95, IES/BIG 2-97, ITA и основывался на сведениях о 9015 больных, включенных в эти исследования. Через 6 лет после перемены препарата терапия ингибиторами ароматазы в сравнении с монотерапией тамоксифеном сопровождалась снижением вероятности возврата болезни на 29% (p<0,00001), в частности, местного рецидива – на 40%, контралатерального РМЖ – на 35%, отдаленных метастазов – на 24%; снижением вероятности смерти на 22% (p=0,02). Анализ в подгруппах по возрасту, наличию или отсутствию метастазов в лимфатических узлах, степени злокачественности опухоли и экспрессии РП не выявил гетерогенности групп по степени снижения вероятности возврата болезни; то есть во всех подгруппах сохранялось терапевтическое преимущество ингибиторов ароматазы над тамоксифеном. Не было также отмечено уменьшения или увеличения смертности, не связанной с РМЖ, в зависимости от применения ингибиторов ароматазы (32).

1.3.3. Продленная терапия.

P.E.Goss и соавт. (37) представили результаты изучения эффективности летрозола в качестве второго этапа адъювантной эндокринной терапии РМЖ. 5187 больных РМЖ с РЭ+ и/или РП+-опухолями, получавшие ранее тамоксифен от 4,5 до 6 лет, были рандомизированы на применение летрозола или плацебо в течение 5 лет. При средней длительности прослеженности после рандомизации 2,4 года зарегистрировано статистически достоверное снижение частоты рецидива болезни (развитие второго рака в контралатеральной молочной железе учитывалось как рецидив). Снижение риска рецидива – 43%, в том числе у больных с N0 – 53%, с N+ — 40%. 4-летняя расчетная БРВ в группе летрозола – 93%, в группе плацебо – 87% (p<0,001). Снижение риска смерти было менее выраженным и не было статистически значимым, так же, как и различия ОВ (96 и 94% соответственно). В группе пациенток, лечившихся летрозолом, достоверно чаще наблюдались «приливы» (47% против 41% в группе контроля), артриты (6% против 4%), артралгии (21% против 17%); реже – кровотечения из половых путей (4% против 6% соответственно). При последующем наблюдении (медиана 5,3 года) отмечено снижение вероятности рецидива на 63% (р <0,0001) и нарастание частоты остеопороза и частоты переломов до 5.2% против 3.1% (р=0,02) в группе плацебо (38).

Эффективность адъювантной терапии анастрозолом оценивалась в исследовании 6а ABCCSG (AustrianBreastandColorectalCancerStudyGroup, 39). Включались больные (n=856) в постменопаузе с рецепторопозитивными опухолями, получавшие в течение 5 лет тамоксифен (± аминоглютетимид в течение первых двух лет) и без рецидива болезни. Рандомизировалось трехлетнее применение анастрозола или отсутствие терапии. Медиана наблюдений 62 месяца. В группе с анастрозолом отмечено снижение риска рецидива болезни на 38% (р=0,03) по сравнению с больными, не получавшими дальнейшей терапии.

Изучению эффективности экземестана в режиме продленной адъювантной терапии больных гормонально-позитивным РМЖ было посвящено исследование В-33 NSABP (NationalSurgicalAdjuvantBreastAndBowelProject). 1598 больных РМЖ T1-3N1M0, не имеющие рецидива болезни, получавшие тамоксифен в течение 5 лет, слепым методом были разделены на получение экземестана (25 мг в сутки) или плацебо. При медиане наблюдения 30 месяцев зарегистрировано снижение риска рецидива в лечебной группе на 56%, р=0,004 по сравнению с группой плацебо (40).

2. Тактика адъювантной эндокринной терапии

2.1. Показания к адъювантной эндокринной терапии

Согласно консенсусному решению Международной конференции по адъювантной терапии рака молочной железы в Сан-Галлене, принятому в 2009 г., адъювантная системная терапия в случае инфильтративного РМЖ должна проводиться почти всем больным. Исключение могут составлять пациентки с сочетанием благоприятных факторов прогноза: отсутствие поражения регионарных лимфатических узлов, размер новообразования до 1 см, отсутствие инвазии сосудов, отсутствие гиперэкспрессии HER2 neu. Остальным больным назначается адъювантная системная терапия. Адъювантная эндокринная терапия показана при наличии в опухоли РЭ и/или РП. Гормональная зависимость опухоли не исключает ее чувствительности к адъювантной химиотерапии. В случаях наличия показаний и к адъювантной химиотерапии и к адъювантной эндокринной терапии химиотерапия проводится в первую очередь (41).

Значение уровней РЭ и РП для планирования адъювантной эндокринной терапии отражает таблица 2.

 

Таблица 2. Влияние РЭ и РП на эффективность адъювантной эндокринной терапии. Сравнение тамоксифена (1-5 лет) с отсутствием терапии (17).

Значения РЭ и РП

n

Снижение риска рецидива

Снижение риска смерти

%

Статистическая значимость

%

Статистическая значимость

РЭ+РП+

~7000

37

2p<0,00001

16

2p<0,00001

РЭ+РП-

~2000

32

2p<0,00001

18

2p=0,01

РЭ-РП+

~600

23

2p=0,05

9

NS

РЭ-РП-

~2000

1

NS

1

NS

Примечание: NS – статистически не значимо.

 

2.2. Тактика адъювантной эндокринной терапии у больных репродуктивного периода

Адъювантная эндокринная терапия может проводиться самостоятельно или после завершения адъювантной химиотерапии. Вариант номер один – это прием тамоксифена по 20 мг сутки длительно в течение 5 лет. Другие варианты могут рассматриваться при наличии противопоказаний к приему тамоксифена (хронический флеботромбоз, рецидивирующий полипоз эндометрия) или осложнений, связанных с терапией. Альтернативным вариантом является сочетание любого вида подавления функции яичников с ингибиторами ароматазы. Общая длительность терапии не менее 5 лет (41).

Введение агонистов LH-RH перед проведением химиотерапии рассматривается рядом авторов как возможность защитить яичники от токсического эффекта, сохранить овариально-менструальный цикл и фертильность. По этой проблеме известно только одно небольшое рандомизированное исследование. В него было включено 49 больных в возрасте от 21 до 43 лет. Рандомизировалось применение трипторелина (агониста LH-RH), который вводился до проведения химиотерапии. В группе с трипторелином менструации восстановились в среднем через 6,1 месяца против 4,7 месяца в контрольной группе (р=0.79). Две спонтанные беременности случились в контрольной группе. Исследование завершено с выводом о том, что не получено данных в пользу защитных свойств агонистов LH-RH (42).

2.3. Тактика АЭТ у больных, находящихся в менопаузе

Адъювантная эндокринная терапия может проводиться самостоятельно или после завершения адъювантной химиотерапии. Ингибиторы ароматазы показали свои преимущества перед тамоксифеном и могут быть использованы в виде единственного средства (upfront) адъювантной эндокринной терапии, либо в виде препарата второй линии после 2-3-летнего применения тамоксифена (switch), при этом общая длительность терапии должна быть не менее 5 лет; либо в виде препарата второй линии после пятилетнего применения тамоксифена (extended), при этом общая длительность терапии может составлять 10 лет.

JackischC. & VermaS. сообщают о результатах опроса 462 врачей США, Германии, Соединенного королевства, Франции, Испании, Италии и Японии о предпочтениях в назначении препаратов для адъювантной эндокринной терапии больных РМЖ с РЭ-позитивной опухолью в постменопаузе. В Японии, США и Франции в качестве первой линии терапии доминировал выбор ингибиторов ароматазы (89%, 86% и 86% соответственно). Начинать лечение с тамоксифена предпочитают 36% врачей в Германии, 51% в Соединенном королевстве и 55% в Италии. В Германии и в Соединенном королевстве около половины врачей планировали перевод больных на ингибиторы ароматазы после двухлетней терапии тамоксифеном (43).

 

Литература.

1. Paterson R., Russel M.H. Clinical trials in malignant disease. Part II — Breast cancer: value of irradiation of the ovaries. J. Faculty Radiologists, 1959, 10, 130-133.

2. Nevinny H.B., Nevinny D., Roscoff C.B., et al., Prophylactic oophorectomy in breast cancer therapy. Am. J.Surgery, 1969,117, 531-536.

3. Ravdin R.G., Iewison E.F., Slack N.H., Dao T.L., Gardner B., State D., Fisher B. Results of a clinical trial concerning the worth of prophylactic oophorectomy for breast carcinoma. Surg. Gynecol. Obstet., 1970, 31, 1055-1064.

4. Early Breast Cancer Trialists` Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy. 133 randomised trials involving 31000 recurrences and 24000 deaths among 75000 women. Lancet, 1992,339, 1-15, 71-85.

5. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Ovarian ablation in early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet, 1996, 348, 1189-1196.

6. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials // Lancet. 2005. Vol. 365, p. 1687-1717.

7. Taylor C.W., Green S., Dalton W.S., et al. Multicenter randomized clinical trial of goserelin versus surgical ovariectomy in premenopausal patients with receptor-positive metastatic breast cancer: an intergroup study // J. Clin. Oncol. 1998. Vol. 16, N3. P. 994-999.

8. Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, Mesiti M, Romeo D, Sismondi P, Giai M, Genta F, Pacini P, Distante V, Bolognesi A, Aldrighetti D, Farris A.
Cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil versus tamoxifen plus ovarian suppression as adjuvant treatment of estrogen receptor-positive pre-/perimenopausal breast cancer patients: results of the Italian Breast Cancer Adjuvant Study Group 02 randomized trial. J Clin Oncol. 2000 Jul;18(14):2718-27.

9. Kaufmann M, Jonat W, Blamey R, Cuzick J, Namer M, Fogelman I, de Haes JC, Schumacher M, Sauerbrei W; Zoladex Early Breast Cancer Research Association (ZEBRA) Trialists’ Group. Survival analyses from the ZEBRA study. Goserelin (Zoladex) versus CMF in premenopausal women with node-positive breast cancer. Eur J Cancer. 2003;39(12):1711-1717.

10. Castiglione-Gertsch M, O’Neill A, Price KN, Goldhirsch A, Coates AS, Colleoni M, Nasi ML, Bonetti M, Gelber RD; International Breast Cancer Study Group. Adjuvant chemotherapy followed by goserelin versus either modality alone for premenopausal lymph node-negative breast cancer: a randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2003 Dec 17;95(24):1833-46.

11. Baum M, Hackshaw A, Houghton J, et al. Adjuvant goserelin in premenopausal patients with early breast cancer: results from the ‘Zoladex’ in premenopausal patients (ZIPP) trial. Eur J Cancer. 2006;42(7):895–904.

12. Hackshaw A., M.Baum, T. Fornander, et al. Long-term Effectiveness of Adjuvant Goserelin in Premenopausal Women With Early Breast Cancer. J Natl Cancer Inst. 2009 ; 101(5): 341–349.

13. The Adjuvant Breast Cancer Trials Collaborative Group. Ovarian Ablation or Suppression in Premenopausal early breast cancer: results from the International adjuvant breast cancer ovarian ablation or suppression randomized trial. JNCI 2007, 99 (7), 516-525.

14. Fogelman I, Blake GM, Palmer M, et al. Bone mineral density in premenopausal women treated for node-negative early breast cancer with 2 years of goserelin or 6 months of cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil (CMF). Osteoporos Int. 2003;14(12):1001–1006.

15. Bernhard J, Zahrieh D, Castiglione-Gertsch M, et al. Adjuvant chemotherapy followed by goserelin compared with either modality alone: the impact on amenorrhea, hot flashes, and quality of life in premenopausal patients—the International Breast Cancer Study Group Trial VIII. J Clin Oncol. 2007; 25(3):263-270.

16. Nolvadex Adjuvant Trial Organisation. Controlled trial of tamoxifen as a single adjuvant agent in the management of early breast cancer. Analysis at eight years by “Nolvadex” Adjuvant Trial Organisation. Br.J.Cancer., 1988, 57, 608-611.

17. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials // Lancet. 1998. Vol. 351, P. 1189-1196.

18. Stewart H.J., Forrest A.P., Everington D., McDonald C.C., Dewar J.A., Hawkins R.A., Prescott R.J., George W.D. Randomised comparison of 5 years of adjuvant tamoxifen with continuous therapy for operable breast cancer. The Scottish Cancer Trials Breast Group. Br J Cancer 1996, 74, 2, 297-299.

19. Stewart H.J., Prescott R.J., Forrest A.P. Scottish adjuvant tamoxifen trial: a randomized study updated to 15 years. J. Natl. Cancer Inst. 2001. Vol. 93, N 6. P. 456-462.

20. Fisher B., Dignam J., Bryant J., Wolmark N. Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer: updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial // J. Natl. Cancer Inst. 2001. Vol. 93, N 9. P. 684-690.

21. ATLAS newsletter. 10, January 2005.

22. R. G. Gray, D. W. Rea, K. Handley, A. Marshall, M. G. Pritchard, P. Perry, H. M. Earl, C. J. Poole, A. Salman, M. Lee, and aTTom Collaborators. aTTom (adjuvant Tamoxifen—To offer more?): Randomized trial of 10 versus 5 years of adjuvant tamoxifen among 6,934 women with estrogen receptor-positive (ER+) or ER untested breast cancer—Preliminary results. JCO Volume: 26 Issue: 15_suppl. ASCO 2008 Meeting Abstracts: 513.

23. Baum M, Budzar AU, Cuzick J, Forbes J, Houghton JH, Klijn JG, Sahmoud T; ATAC Trialists’ Group. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet. 2002;359(9324):2131-9.

24. Baum M., Buzdar A., Cuzick J., Forbes J., Houghton J., Howell A., Sahmoud T. The ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) Trialists’ Group. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer: results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) trial efficacy and safety update analyses // Cancer. 2003. Vol. 98, N9. P. 1802-1810.

25. Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trialists’ Group, Forbes JF, Cuzick J, Buzdar A, Howell A, Tobias JS, Baum M. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 100-month analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol. 2008 Jan;9(1):45-53.

26. Coates AS, Keshaviah A, Thürlimann B, Mouridsen H, Mauriac L, Forbes JF, Paridaens R, Castiglione-Gertsch M, Gelber RD, Colleoni M, Láng I, Del Mastro L, Smith I, Chirgwin J, Nogaret JM, Pienkowski T, Wardley A, Jakobsen EH, Price KN, Goldhirsch A. Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: update of study BIG 1-98. J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):486-92.

27. Crivellari D, Sun Z, Coates AS, Price KN, Thürlimann B, Mouridsen H, Mauriac L, Forbes JF, Paridaens RJ, Castiglione-Gertsch M, Gelber RD, Colleoni M, Láng I, Del Mastro L, Gladieff L, Rabaglio M, Smith IE, Chirgwin JH, Goldhirsch A. Letrozole compared with tamoxifen for elderly patients with endocrine-responsive early breast cancer: the BIG 1-98 trial. J Clin Oncol. 2008;26(12):1972-9.

28. Viale G, Regan MM, Maiorano E, Mastropasqua MG, Dell’Orto P, Rasmussen BB, Raffoul J, Neven P, Orosz Z, Braye S, Ohlschlegel C, Thürlimann B, Gelber RD, Castiglione-Gertsch M, Price KN, Goldhirsch A, Gusterson BA, Coates AS. Prognostic and predictive value of centrally reviewed expression of estrogen and progesterone receptors in a randomized trial comparing letrozole and tamoxifen adjuvant therapy for postmenopausal early breast cancer: BIG 1-98. J Clin Oncol. 2007; 25(25):3846-3852.

29. Rasmussen BB, Regan MM, Lykkesfeldt AE, Dell’Orto P, Del Curto B, Henriksen KL, Mastropasqua MG, Price KN, Méry E, Lacroix-Triki M, Braye S, Altermatt HJ, Gelber RD, Castiglione-Gertsch M, Goldhirsch A, Gusterson BA, Thürlimann B, Coates AS, Viale G; BIG 1-98 Collaborative and International Breast Cancer Study Groups. Adjuvant letrozole versus tamoxifen according to centrally-assessed ERBB2 status for postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: supplementary results from the BIG 1-98 randomised trial. Lancet Oncol. 2008;9(1):23-28.

30. Viale G, Giobbie-Hurder A, Regan MM, Coates AS, Mastropasqua MG, Dell’Orto P, Maiorano E, MacGrogan G, Braye SG, Ohlschlegel C, Neven P, Orosz Z, Olszewski WP, Knox F, Thürlimann B, Price KN, Castiglione-Gertsch M, Gelber RD, Gusterson BA, Goldhirsch A; Breast International Group Trial 1-98. Prognostic and predictive value of centrally reviewed Ki-67 labeling index in postmenopausal women with endocrine-responsive breast cancer: results from Breast International Group Trial 1-98 comparing adjuvant tamoxifen with letrozole. J Clin Oncol. 2008;26(34):5569-75.

31. Rabaglio M, Sun Z, Price KN, Castiglione-Gertsch M, Hawle H, Thürlimann B, Mouridsen H, Campone M, Forbes JF, Paridaens RJ, Colleoni M, Pienkowski T, Nogaret JM, Láng I, Smith I, Gelber RD, Goldhirsch A, Coates AS; for the BIG 1-98 Collaborative and International Breast Cancer Study Groups. Bone fractures among postmenopausal patients with endocrine-responsive early breast cancer treated with 5 years of letrozole or tamoxifen in the BIG 1-98 trial. Ann Oncol. 2009 May 27. [Epub ahead of print].

32. Ingle JN, Dowsett M, Cuzick J, Davies C. Aromatase inhibitors versus tamoxifen as adjuvant therapy for postmenopausal women with estrogen receptor positive breast cancer: meta-analyses of randomized trials of monotherapy and switching strategies. SABCS 2008. Abstr 12.

33. Jakesz R, Jonat W, Gnant M, Mittlboeck M, Greil R, Tausch C, Hilfrich J, Kwasny W, Menzel C, Samonigg H, Seifert M, Gademann G, Kaufmann M, Wolfgang J; ABCSG and the GABG. Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years’ adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet. 2005;366(9484):455-62.

34. Aihara T, Takatsuka Y, Osumi S, Aogi K, Hozumi Y, Imoto S, Mukai H, Iwata H, Watanabe T, Shimizu C, Nakagami K, Tamura M, Ito T, Masuda N, Ogino N, Hisamatsu K, Mitsuyama S, Abe H, Yamaguchi T, Ohashi Y. Phase III randomized adjuvant study of tamoxifen alone versus sequential tamoxifen and anastrozole in postmenopausal women with hormone-responsive breast cancer: N-SAS BC03 study. SABCS 2008. Abstr 1138.

35. Mouridsen HT, Giobbie-Hurder A, Mauriac L, Paridaens R, Colleoni M, Thuerlimann B, Forbes JF, Gelber RD, Wardley A, Smith I, Price KN, Coates A, Goldhirsch A, BIG I-98 Collaborative and the International Breast Cancer Study Group. BIG 1-98: A randomized double-blind phase III study evaluating letrozole and tamoxifen given in sequence as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with receptor-positive breast cancer. SABCS 2008. Abstr 13.

36. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, Paridaens R, Coleman RE, Jones SE, Jassem J, Van de Velde CJ, Delozier T, Alvarez I, Del Mastro L, Ortmann O, Diedrich K, Coates AS, Bajetta E, Holmberg SB, Dodwell D, Mickiewicz E, Andersen J, Lønning PE, Cocconi G, Forbes J, Castiglione M, Stuart N, Stewart A, Fallowfield LJ, Bertelli G, Hall E, Bogle RG, Carpentieri M, Colajori E, Subar M, Ireland E, Bliss JM; Intergroup Exemestane Study. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years’ tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;369(9561):559-70.

37. Goss PE, Ingle JN, Martino S, Robert NJ, Muss HB, Piccart MJ, Castiglione M, Tu D, Shepherd LE, Pritchard KI, Livingston RB, Davidson NE, Norton L, Perez EA, Abrams JS, Therasse P, Palmer MJ, Pater JL. A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med. 2003;349(19):1793-1802.

38. Goss PE, Ingle JN, Pater JL, Martino S, Robert NJ, Muss HB, Piccart MJ, Castiglione M, Shepherd LE, Pritchard KI, Livingston RB, Davidson NE, Norton L, Perez EA, Abrams JS, Cameron DA, Palmer MJ, Tu D. Late extended adjuvant treatment with letrozole improves outcome in women with early-stage breast cancer who complete 5 years of tamoxifen. J Clin Oncol. 2008;26(12):1948-55.

39. Jakesz R, Greil R, Gnant M, Schmid M, Kwasny W, Kubista E, Mlineritsch B, Tausch C, Stierer M, Hofbauer F, Renner K, Dadak C, Rücklinger E, Samonigg H; Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. Extended adjuvant therapy with anastrozole among postmenopausal breast cancer patients: results from the randomized Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 6a. J Natl Cancer Inst. 2007 Dec 19;99(24):1845-53.

40. Mamounas EP, Jeong JH, Wickerham DL, Smith RE, Ganz PA, Land SR, Eisen A, Fehrenbacher L, Farrar WB, Atkins JN, Pajon ER, Vogel VG, Kroener JF, Hutchins LF, Robidoux A, Hoehn JL, Ingle JN, Geyer CE Jr, Costantino JP, Wolmark N. Benefit from exemestane as extended adjuvant therapy after 5 years of adjuvant tamoxifen: intention-to-treat analysis of the National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project B-33 trial. J Clin Oncol. 2008;26(12):1965-71.

41.A.Goldhirsch, J.N.Ingle, R.D.Gelber, A.S.Coates, B.Thürlimann, H.-J.Senn and Panel Members. Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2009. Annals of Oncology. 2009;20(8):1319-1329.

42. R. Ismail-Khan, S. Minton, C. Cox, I. Sims, M. Lacevic, M. Gross-King, P. Xu, B. Carter and P. N. Munster. Preservation of ovarian function in young women treated with neoadjuvant chemotherapy for breast cancer: A randomized trial using the GnRH agonist (triptorelin) during chemotherapy. JCO Volume: 26 Issue: 15_suppl. ASCO 2008 Meeting Abstracts: 524.

43. Jackisch C, Verma S. A global perspective on the use of aromatase inhibitors in early-stage breast cancer. SABCS 2008. Abstr 1144.