Глава 6. Поражение регионарных лимфатических узлов.

6.1. Литературная справка.

Несмотря на огромное количество вновь предложенных для прогнозирования течения РМЖ факторов, факт поражения подмышечных лимфатических узлов и количество поражённых лимфатических узлов остаются одними из наиболее важных факторов, влияющих на БРВ и ОВ больных.

Частота поражения лимфатических узлов прямо коррелирует с размером первичной опухоли, у больных с непальпируемой опухолью оно наблюдается в 22%, у больных с пальпируемой — в 41%, только 6% больных с размером опухоли до 10 мм имели метастазы в лимфатических узлах (208). По данным Hauser H. с соавт. (129) метастатическое поражение лимфатических узлов наблюдалось при Т1 в 23%, при Т2 — в 47%, при Т3 — в 77% и при Т4 — в 86%.

Больные с метастазами в лимфатических узлах, особенно в 4 и более узлах, чаще имели РЭ- опухоли, анеуплоидные (ДНК) опухоли и опухоли с активно пролиферирующими клетками (высокая доля клеток в S-фазе, 229).

Поражение лимфатических узлов существенно ухудшает прогноз болезни, этот фактор является одним из наиболее значимых в судьбе больных (77, 229, 140, 236, 54). У больных с метастазами в подмышечных лимфатических узлах большое значение для прогноза имеет число поражённых лимфатических узлов (82, 58). Среди больных РМЖ T1-3N1M0, умерших на протяжении первых 2 лет одним из самых сильных факторов была высокая частота поражения 4 и более лимфатических узлов (115).

6.2. Поражение регионарных лимфатических узлов как фактор прогноза.

Влияние степени поражения регионарных лимфатических узлов на течение РМЖ демонстрируют графики 61 и 62, где представлены данные о БРВ и ОВ 1505 больных с первичными опухолями, соответствующими Т1-Т2. Первую группу составили 945 больных РМЖ T1-2N0M0, из которых 278 (29%) больных получали адъювантную системную терапию, а 667 (71%) больных не получали такого лечения. Во вторую группу включены 517 больных РМЖ T1-2N1M0, из которых 430 (83%) больных получали адъювантную системную терапию, а 87 (17%) больных по разным причинам такого лечения не получали. Третью группу составили 43 больные РМЖ T1-2N2M0, из них 36 (84%) больных получали адъювантную системную терапию, а 7 (16%) больных её не получали.

gr24

Несмотря на выраженное несоответствие между первой и второй группами, между первой и третьей группами в частоте проведения системной терапии, очевидны влияние поражения лимфатических узлов и влияние степени их поражения на течение болезни. Различия БРВ и ОВ между всеми группами статистически значимы. При грубом подсчете частоты рецидивов за все время наблюдений оказалось, что во 2-й группе она была в 1,3 больше, а в 3 группе — в 2 раза больше по сравнению с 1 группой. Подсчёт частоты смертей в группах показал ещё большие различия: во 2 группе она была в 1,5 больше, а в 3 группе — в 2,7 раза больше по сравнению с 1 группой.

На графиках 63 и 64 показатели БРВ и ОВ сравниваются у больных РМЖ, имевших Т1-Т2 и не получавших адъювантной системной терапии,

gr25

между группой больных без поражения регионарных лимфатических узлов и группой больных, имевших такое поражение, соответствующее N1. Можно отметить большее расхождение кривых БРВ и ОВ, чем на двух предыдущих графиках. Различия показателей между группами статистически значимы. У больных, имевших N1, частота рецидива болезни за все время наблюдений была выше в 1,7 раза, а частота смерти — в 1,6 выше чем у больных, имевших N0.

Значение числа поражённых регионарных лимфатических узлов для прогноза болезни у больных РМЖ T1-2N1M0 демонстрируют графики 65 и 66. Различия БРВ статистически значимы (р=0,000013), частота рецидива болезни в группе больных с поражением 4 и больше лимфатических узлов в 1,9 раза выше, чем в группе больных с поражением 1-3 лимфатических узлов. Различия ОВ менее выражены (в 1,3 раза частота смерти выше у первых, чем у вторых) и статистически не значимы (р=0,1228).

Аналогичное сравнение на большем количестве больных РМЖ T1-4N1M0 представлено на графиках 67 — 68. Различия между группами больных высоко достоверны и по БРВ, и по ОВ (р<0,00001).

gr26

У больных РМЖ T1-4N1M0, не получавших адъювантной системной терапии, показатели БРВ и ОВ значительно ниже в группе больных, имевших 4 и больше поражённых лимфатических узлов по сравнению с группой больных, у которых были поражены 1-3 лимфатических узла (смотри графики 69 и 70), частота рецидива болезни за всё время наблюдений в первой группе была в 1,66 раза выше, а частота смертей — в 1,5 раза выше, чем аналогичные показатели у больных последней группы.

При многофакторном анализе признаков (гистологическая форма, уровни РЭ и РП, число поражённых лимфатических узлов, критерии “N” и “Т”) у больных, не получавших адъювантной терапии, характеристики поражения регионарных лимфатических узлов оказались самыми сильными признаками (смотри рисунок 3).

В случае проведения адъювантной системной терапии число поражённых лимфатических узлов и показатель “N” оставались среди самых значимых признаков, с ними сравнялся показатель “Т” (смотри рисунок 4).

6.3. Поражение регионарных лимфатических узлов как фактор прогноза эффективности адъювантной эндокринной терапии.

Для оценки возможности прогнозирования эффективности адъювантной эндокринной терапии по числу поражённых лимфатических узлов сравнивалась БРВ и ОВ больных, получавших адъювантную терапию тамоксифеном по 20 мг в течение 2 лет (у больных репродуктивного периода она начиналась с тубоварэктомии или с лучевого подавления функции яичников) с БРВ больных, не получавших адъювантной терапии, как среди больных, имевших поражение 1-3 лимфатических узлов, так и у больных с поражением 4 и больше лимфатических узлов.

gr27

Как видно из графиков 71 и 73, эндокринная адъювантная терапия эффективна и у первых, и у вторых по воздействию на БРВ, то есть эффективность адъювантной эндокринной терапии не зависит от числа поражённых лимфатических узлов. Влияние эндокринной терапии на ОВ в данных сравнениях менее выражено как у больных с поражением 1-3 лимфатических узлов, так и у больных с поражением 4 и больше лимфатических узлов (смотри графики 72 и 74).

gr28

6.4. Поражение регионарных лимфатических узлов как фактор прогноза эффективности адъювантной химиотерапии.

На графиках 75 и 76 представлено сравнение БРВ и ОВ больных РМЖ T1-4N1M0, имевших поражение 1-3 лимфатических узлов и, с одной стороны, — получавших адъювантную химиотерапию (по схеме CMF или монохимиотерапию тиофосфамидом, или по схемам, включающим доксорубицин) с ИД препаратов не менее 50% от расчётной ИД, с другой стороны, — имевших такое же распространение опухоли, но не получавших никакого адъювантного лечения. Различия БРВ и ОВ, в том числе и с использованием теста log rank, между группами отсутствуют.

При сравнении аналогичных групп больных, имевших поражение 4 и более лимфатических узлов (смотри графики 77 и 78), отмечались более высокие показатели БРВ и ОВ больных, которым проводилась адъювантная химиотерапия.

Резюме.

Факт поражения лимфатических узлов, число поражённых лимфатических узлов, образование конгломератов из поражённых лимфатических узлов, всё это — независимые факторы прогноза течения РМЖ, сильно влияющие на результаты лечения как при наличии адъювантной системной терапии, так и при её отсутствии. Поражение лимфатических узлов по сравнению с их отсутствием достоверно ухудшает БРВ и ОВ больных. Поражение 4 и более лимфатических узлов по сравнению с поражением 1-3 лимфатических узлов означает для больных существенное ухудшение течения болезни. Поражение лимфатических узлов с образованием конгломератов (N2) — признак достоверного и сильного отягощения прогноза.

Эффективность адъювантной эндокринной терапии не зависит от числа поражённых лимфатических узлов. Создаётся впечатление, что адъювантная химиотерапия имеет тенденцию к большей эффективности у больных с поражением 4 и более лимфатических узлов, чем у больных с поражением 1-3 лимфатических узлов (различия статистически не достоверны).