Гистологические исследования производились в лаборатории патологической анатомии НИИКО ОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, заключения основывались на Международной гистологической классификации опухолей молочной железы, принятой ВОЗ в 1981 г.
8.1. Литературная справка
Несмотря на большое количество гистологических форм инфильтративного РМЖ, выделенных Международной гистологической классификацией: протоковый, дольковый, слизистый, папиллярный, медуллярный, тубулярный, рак Педжета соска, апокриноклеточный рак, рак с плоскоклеточной метаплазией, рак с метаплазией хрящевого и костного типов, рак с веретеноклеточной метаплазией, цистокарцинома, секреторный рак; дискуссии по влиянию гистологической формы на течение болезни в литературе не наблюдается. Признаётся, что протоковый и дольковый раки, составляющие по частоте абсолютное большинство (86%) инфильтративного РМЖ (129), одинаково плохи в плане прогноза (218, 207). К редким гистологическим формам рака, обладающим относительно благоприятным прогнозам относят: слизистый, папиллярный, медуллярный и тубулярный рак (212, 107, 88, 195, 24, 27).
Для большинства больных протоковым РМЖ значительное влияние на прогноз оказывает степень злокачественности, определённая по Bloom H.J.G. & Richardson W.W. (74, 94, 81, 226, 67, 200, 236, 220, 58, 95). Например, для больных, имеющих поражение лимфатических узлов и 1 степень злокачественности, прогноз такой же, как и для больных без поражения лимфатических узлов (152).
По мнению B. Zafrani с соавт. (254) оценка степени злокачественности по Bloom & Richardson остаётся адекватной процедурой, предсказывающей течение болезни.
Обнаружение опухолевых клеток в кровеносных и/или лимфатических сосудах — важный признак, значительно отягощающий прогноз болезни (67, 206, 95).
Анализируя течение болезни у 2692 больных РМЖ, de Mascarel I. c cоавт., 1996, (174) обнаружили опухолевые эмболы в сосудах у 33,8% всех больных, в том числе в 20% при N0 и в 49% при N1-2. У больных без поражения лимфатических узлов этот фактор для прогнозирования БРВ был самым важным, опережая размер опухоли и степень злокачественности, а для прогнозирования ОВ — вторым после размера опухоли. У больных с поражением лимфатических узлов наличие опухолевых клеток в сосудах было самым важным признаком при прогнозировании местного рецидива.
8.2. Гистологическая форма и степень распространённости РМЖ.
О гистологических формах инвазивного РМЖ, наблюдавшихся у наших пациенток, даёт представление таблица 7. Самой частой формой РМЖ был протоковый рак (70%), следующим по частоте — дольковый рак (12%), редкие формы, отличающиеся относительно доброкачественным течением (слизистый, папиллярный, медуллярный и тубулярный), составили 8%, экзотические формы либо наблюдались спорадически (апокриноклеточный рак, рак с плоскоклеточной метаплазией, рак с веретеноклеточной метаплазией, цистокарцинома), либо не наблюдались вовсе (секреторный рак, рак с метаплазией хрящевого и костного типов), у 8% больных форма инфильтративного РМЖ не была идентифицирована.
У 1257 больных, имеющих первичные опухоли, соответствующие Т1a, T1b, T1c, T2, можно проследить влияние гистологической формы и размера опухоли на частоту поражения регионарных лимфатических узлов (таблица 8). Частота поражения регионарных лимфатических узлов была наибольшей при протоковом и дольковом раках, наименьшей — при папиллярном и слизистом раках (р<0,05), она так же повышалась с увеличением размера первичной опухоли.
Таблица 7. Гистологические формы инфильтративного рака.
|
Гистологическая форма рака |
Число больных |
Частота в % |
|
Протоковый |
1212 |
70,26 |
|
Дольковый |
207 |
12,00 |
|
Слизистый |
40 |
2,32 |
|
Папиллярный |
25 |
1,45 |
|
Медуллярный |
34 |
1,97 |
|
Тубулярный |
40 |
2,32 |
|
Рак Педжета соска |
22 |
1,28 |
|
Апокриноклеточный |
1 |
0,06 |
|
С плоскоклеточной метаплазией |
3 |
0,17 |
|
С веретёноклеточной метаплазией |
1 |
0,06 |
|
Цистокарцинома |
1 |
0,06 |
|
Без уточнения формы |
139 |
8,06 |
|
Всего |
1725 |
100.0 |
Таблица 8. Частота поражения регионарных лимфатических узлов в зависимости от гистологической формы инфильтративного рака и размера первичной опухоли у больных РМЖ T1-2N0-1M0.
|
Гистологическая форма |
0 — 0,5 см |
0,6 -1,0 см |
1,1 -2,0 см |
2,1-5,0 см |
Всего |
|
Протоковый |
19% 4/21 |
29% 30/103 |
37% 153/411 |
42% 178/422 |
38% 365/957 |
|
Дольковый |
1/4 |
37% 7/19 |
32% 29/92 |
48% 25/52 |
37% 62/167 |
|
Слизистый |
— |
1/4 |
7% 1/15 |
10% 2/20 |
10% 4/39 |
|
Папиллярный |
— |
0/2 |
9% 1/11 |
0/5 |
6% 1/18 |
|
Медуллярный |
— |
0/2 |
18% 2/11 |
27% 6/22 |
23% 8/35 |
|
Тубулярный |
0/3 |
23% 3/13 |
38% 5/13 |
2/9 |
26% 10/38 |
|
Итого |
18% 5/28 |
29% 41/143 |
35% 191/553 |
40% 213/530 |
36% 450/1254 |
Протоковый рак при всех степенях распространения болезни является самой частой морфологической формой РМЖ (смотри таблицу 9). Частота долькового рака остаётся стабильной на уровне 13 — 14 %. Относительно редкое поражение лимфатических узлов, наблюдаемое при слизистом, папиллярном, медуллярном и тубулярном раках, является причиной
Таблица 9. Частота гистологических форм инфильтративного рака в процентах при различной степени распространённости РМЖ (в скобках указано число больных).
| Гистологическая форма рака |
T1-2N0M0 |
T1-2N1M0 |
T3-4N0-2M0 + T1-2N2M0 |
Итого |
| Протоковый |
67,0 (624) |
72,1 (373) |
77,8 (215) |
70,26 (1212) |
| Дольковый |
12,6 (117) |
13,2 (68) |
8,0 (22) |
12,00 (207) |
| Слизистый |
3,8 (36) |
0,8 (4) |
0 (0) |
2,32 (40) |
| Папиллярный |
2,3 (21) |
0,6 (3) |
0,4 (1) |
1,45 (25) |
| Медуллярный |
2,4 (22) |
1,7 (9) |
1,1 (3) |
1,97 (34) |
| Тубулярный |
2,9 (27) |
1,9 (10) |
1,1 (3) |
2,32 (40) |
| Рак Педжета соска |
1,7 (16) |
0,8 (4) |
0,7 (2) |
1,28 (22) |
| Апокриноклеточный |
0,1 (1) |
0 (0) |
0 (0) |
0,06 (1) |
| Цистокарцинома |
0,1 (1) |
0 (0) |
0 (0) |
0,06 (1) |
| С плоскоклеточной метаплазией |
0,1 (1) |
0,2 (1) |
0,4 (1) |
0,17 (3) |
| С веретеноклеточной метаплазией |
0,1 (1) |
0 (0) |
0 (0) |
0,06 (1) |
| Без уточнения |
формы
6,9 (65)
8,7 (45)
10,5 (29)
8,06 (139)
Всего
100,0 (932)
100,0 (517)
100,0 (276)
100,0 (1725)
того, что большинство больных, имеющих эти морфологические формы рака, имеют и меньшую степень распространённости опухоли, чем больные, имеющие протоковый или дольковый раки.
8.3. Гистологическая форма как фактор прогноза.
У 836 больных РМЖ Т1-2N0М0 с идентифицированной гистологической формой и оперированных в объёме радикальной мастэктомии с сохранением большой грудной мышцы или радикальной мастэктомии с сохранением обеих грудных мышц, или радикальной резекции с дополнительной лучевой терапией или без таковой оценено влияние гистологической формы на течение болезни. Большинству больных (646 — 77%) не проводилась никакая адъювантная терапия.
Графики 87 и 88 демонстрируют отдалённые результаты лечения этих больных. Показатели БРВ и ОВ больных, имевших протоковый рак и дольковый рак, статистически значимо не отличались. БРВ была лучшей у объединённой группы больных с редкими формами рака (по сравнению с группой больных протоковым раком р=0,04053, по сравнению с группой больных дольковым раком р=0,06945), частота рецидива болезни за всё время наблюдений в этой группе больных была в 1,6 раза ниже (в частности: у больных слизистым раком — в 1,3 раза ниже, у больных медуллярным раком — в 2,1 раза ниже, у больных папиллярным раком — в 2,3 раза ниже, у больных тубулярным раком — в 2,3 раза ниже), чем у больных протоковым раком.
Различия ОВ между сравниваемыми тремя группами не были статистически значимы, хотя наблюдалась выраженная тенденция к более высоким показателям ОВ больных РМЖ с редкими формами по сравнению с больными протоковым раком (р=0,0669). По сравнению с группой больных, имевших протоковую форму рака, частота смерти у больных с редкими формами рака была в 2,0 раза ниже, в том числе: у больных слизистым раком — в 1,3 раза ниже, у больных медуллярным раком — в 4,1 раза ниже, у больных папиллярным раком — в 2,8 раза ниже, у больных тубулярным раком — в 2,1 раза ниже.
Вследствие редкости слизистого, папиллярного, медуллярного и тубулярного раков при местно-распространённом РМЖ статистически корректное сравнение отдалённых результатов лечения больных редкими формами помимо РМЖ T1-2N0M0 возможно только при РМЖ T1-2N1M0 (графики 89 и 90). Не наблюдалось статистически значимых различий БРВ и ОВ между группами больных протоковым раком, дольковым раком и редкими формами рака (слизистый, папиллярный, медуллярный и тубулярный), хотя у больных последней группы отмечена тенденция к более высоким показателям БРВ, а частота рецидива болезни в этой группе больных была в 1,9 ниже, чем у больных протоковым раком.
Сравнение отдаленных результатов лечения больных РМЖ T3-4N0-2M0 +T1-2N2M0 возможно между группой больных протоковым раком, с одной стороны, и небольшой группой больных дольковым раком с другой (графики 91 и 92). Отсутствуют различия по БРВ и имеется тенденция к ухудшению показателей ОВ у больных дольковым раком по сравнению с соответствующими показателями больных протоковым раком, различия статистически не значимы.
При многофакторном анализе гистологическая форма РМЖ задавалась в двух градациях: 1) протоковый рак + дольковый рак + рак с неуточнённой формой; 2) редкие формы рака (слизистый, папиллярный, медуллярный и тубулярный). Даже при такой градации признака, влияние гистологической формы на развитие рецидива болезни оказалось невелико как при отсутствии адъювантной системной терапии (смотри рисунок 3, глава 6), так и в случаях проведения адъювантного лечения (смотри рисунок 4, глава 6).
Влияние экзотических гистологических форм РМЖ на течение болезни на нашем материале оценить трудно из-за малого числа наблюдений. Так, цистокарцинома наблюдалась у 1 больной, степень распространения опухоли соответствовала T1cN0M0, возврат болезни наступил через 67 месяцев после операции, смерть — через 69 месяцев. У 1 больной отмечен апокриноклеточный рак (T1bN0M0, безрецидивное течение на протяжении более 108 месяцев). 1 наблюдение рака с веретеноклеточной метаплазией (T2N0M0, безрецидивное течение на протяжении более 70 месяцев). Рак с плоскоклеточной метаплазией наблюдался у 3 больных, две из них умерли от рецидива болезни в первые 3 года после операции (T2N0M0 и T4N2M0), одна жива без рецидива на протяжении более 38 месяцев (T1сN1M0).
8.4. Опухолевые клетки в кровеносных или лимфатических сосудах.
Опухолевые клетки в кровеносных или лимфатических сосудах были
обнаружены в 121 случае (8%) при гистологическом исследовании материала, полученного от больных, не имевших предоперационного лечения или получавших облучение молочной железы крупными фракциями с последующей операцией. У больных РМЖ T1-2N0M0 с морфологической формой протокового рака в 7% случаев наблюдались опухолевые клетки в кровеносных или лимфатических сосудах. Этот морфологический признак статистически значимо ухудшал показатели БРВ (р=0,0267) и ОВ (р=0,00460) больных, частота возврата болезни повышалась в 1,3 раза, частота смерти — в 1,6 раза по сравнению с больными, его не имевшими (графики 93 и 94).
При протоковым раке T1-2N1M0 влияние анализируемого фактора было ещё более значительным. У 10% больных были найдены опухолевые клетки в сосудах, это сопровождалось снижением БРВ (р=0,00030) и ОВ (р=0,00035), повышением частоты рецидива болезни в 1,7 раза и частоты смерти в 2,0 раза по сравнению с больными, у которых не наблюдалось опухолевого поражения кровеносных и лимфатических сосудов за пределами опухоли (смотри графики 95 и 96).
У больных дольковым раком T1-2N0-1M0 опухолевые клетки в кровеносных или лимфатических сосудах были обнаружены в 8% случаев; в этой группе пациентов имелась тенденция к снижению показателей БРВ и ОВ (смотри графики 97 и 98) по сравнению с больными, не имевшими такого поражения сосудов.
8.5. Степень злокачественности.
Определение степени злокачественности протокового инфильтративного рака по Bloom & Richardson подразумевало балльную оценку опухоли по 3 характеристикам: 1) формированию тубулярных структур, 2) выраженности ядерного плеоморфизма и 3) частоте митозов. По сумме баллов определялась одна из 3 степеней злокачественности.
Степень злокачественности опухоли определена у 720 больных, в 109 случаях (15%) наблюдалась 1-я, в 502 (70%) — 2-я и в 109 (15%) — 3-я степени злокачественности.
У 322 больных РМЖ T1-2N0M0 с изученной степенью злокачественности анализировано её влияние на течение болезни, смотри графики 99 и 100. В группе больных с 1 степенью злокачественности рака наблюдались самые высокие показатели БРВ, различия были статистически значимы по сравнению с группой больных, имевших опухоль 2 степени злокачественности (р=0,007923), и по сравнению с группой больных, имевших опухоль 3 степени злокачественности (р=0,03888).
Показатели ОВ так же были самыми лучшими у больных с 1 степенью злокачественности РМЖ, различия были статистически значимы при сравнении с группой больных, имевших опухоли 2 степени злокачественности (р=0,0238). При грубом подсчёте частоты событий за всё время наблюдений оказалось, что у больных с опухолью 1 степени злокачественности частота рецидива болезни в 2,9 раза ниже, а частота смерти в 3,7 раза ниже, чем у больных РМЖ 2 степени злокачественности. Различия в показателях БРВ и ОВ между больными, имевшими опухоли 2 или 3 степени злокачественности были незначительными.
Графики 101 и 102 демонстрируют сравнение БРВ и ОВ у больных РМЖ T1-2N1M0 в зависимости от степени злокачественности протокового инфильтративного рака. Можно отметить тенденцию к снижению показателей БРВ в группе больных РМЖ 3 степени злокачественности по сравнению с группами больных, имевших опухоли 1 и 2 степеней злокачественности, однако различия статистически не значимы. Показатели ОВ в сравниваемых группах практически одинаковы.
8.6. Гистологическая форма как фактор, предсказывающий эффективность адъювантной терапии.
Влияние гистологической формы рака на эффективность адъювантной системной терапии оценивалась у больных РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0, имевших протоковый или дольковый раки, с помощью сравнением показателей БРВ и ОВ между больными, не получавшими адъювантной терапии, с одной стороны, и получавшими адъювантную терапию тамоксифеном — с другой стороны (из-за малого числа больных дольковым раком, получавших химиотерапию или химиоэндокринную терапию, и больных РМЖ с редкими формами другие сравнения БРВ и ОВ произвести не удалось).
На графиках 103 и 104 представлены сравнения БРВ и ОВ 2 групп больных протоковым РМЖ T1-4N1-2M0 + T3-4N0M0, из которых 1-я группа включала 83 больных, не получавших адъювантной системной терапии, 2-я группа — 75 больных, получавших адъювантную эндокринную терапию только тамоксифеном по 20 мг в сутки в течение 2 лет. У больных репродуктивного периода лечению тамоксифеном предшествовало
удаление яичников или лучевое подавление их функции. Прослеживается выраженная тенденция к повышению показателей БРВ и ОВ у больных, получавших эндокринную терапию (р=0,06610 для БРВ и р=0,1839 для ОВ), по сравнению с больными, не получавшими адъювантной терапии.
Графики 105 и 106 демонстрируют аналогичные сравнения у больных дольковым раком: 12 больных, не получавших адъювантной системной терапии, составили 1-ю группу и 26 больных, получавших адъювантную эндокринную терапию только тамоксифеном по 20 мг в сутки в течение 2 лет составили 2-ю группу. Наблюдалось отсутствие различий между группами как по показателям БРВ, так и по показателям ОВ.
Резюме.
Самые частые гистологические формы РМЖ — дольковый и протоковый не имеют отличий по показателям БРВ и ОВ как у больных без поражения лимфатических узлов, так и у больных с таким поражением. Папиллярный, слизистый, тубулярный и медуллярный раки отличаются относительно благоприятным развитием болезни, это выражается в редком развитии метастазов в подмышечных лимфатических узлах и более высоких показателях БРВ больных по сравнению с БРВ больных протоковым РМЖ.
Наличие опухолевых клеток в кровеносных и/или лимфатических сосудах достоверно ухудшает течение болезни у больных РМЖ как с поражением лимфатических узлов, так и у больных без такого поражения.
Определение степени злокачественности протокового РМЖ T1-2N0M0 позволяет выделить группу больных с хорошим прогнозом, — больные с 1 степенью злокачественности имеют десятилетнюю БРВ равную 90%.