Работа выполнена в НИИ клинической онкологии (директор — д.м.н., проф. М.И.Давыдов) Онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН (директор — академик РАМН Н.Н.Трапезников)
Научные консультанты:
доктор медицинских наук К.П.Лактионов
доктор медицинских наук В.Н.Богатырёв
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Вишневский А.А.
доктор медицинских наук, профессор Борисов В.И.
доктор медицинских наук Шапиро Н.А.
Ведущая организация — НИИ Онкологии им. Н.Н.Петрова МЗМП РФ.
Защита диссертации состоится __________________1998 г. на заседании Специализированного совета Д.001.17.01 Онкологического научного центра РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ОНЦ РАМН
Автореферат разослан _________________1998 г.
Учёный секретарь
Специализированного совета
кандидат медицинских наук Ю.В.Шишкин
Общая характеристика работы
Актуальность темы. По данным статистических исследований рак молочной железы (РМЖ) в России занимает первое место по темпу роста заболеваемости. В структуре онкологической заболеваемости женщин РМЖ стоит на 1 месте, составляя 18,0%, а в структуре смертности — на 2-ом — 14,5% (Двойрин В.В., 1994; Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников Н.Н., 1995).
Течение РМЖ I — III стадий зависит от многих факторов. Наиболее изучено и очевидно влияние степени распространённости опухоли (размера первичной опухоли, симптомов её местного распространения, поражения регионарных лимфатических узлов) на показатели выживаемости больных. В качестве дополнительных к ним факторов прогноза в литературе описывается около 75 клинических, рентгенологических, гистологических, гистохимических, цитологических, цитогенетических, биохимических, радионуклидных характеристик опухоли, имеющих большее или меньшее влияние на течение РМЖ.
Противоречивы сведения о влиянии репродуктивного статуса на эффективность адъювантной эндокринной терапии и на эффективность адъювантной химиотерапии. Нет однозначных мнений по таким давно известным факторам прогноза как степень злокачественности и присутствие опухолевых клеток в сосудах, прилежащих к опухоли; плоидность опухолевых клеток и интенсивность их пролиферации, уровни рецепторов эстрогенов (РЭ) и рецепторов прогестерона (РП). По-видимому, дополнительные сложности возникают в тех случаях, когда анализ влияния факторов прогноза проводится без учёта проведения адъювантной терапии и её интенсивности.
Не изучена прогностическая значимость относительного накопления 32Р в опухоли, хотя предпосылки использования уровня включения 32Р в опухоль для прогнозирования течения болезни можно найти уже в работе Low-Beer B.V.A. с соавторами (1946), отметивших, что, в отличие от большинства РМЖ, медленно растущая опухоль накапливает такое же количество радионуклида, как нормальная ткань. Физические особенности 32Р («чистый» бета-излучатель, средний пробег бета-частицы в ткани — 3 мм) явились причиной того, что метод адекватной оценки накопления 32Р в опухоли при РМЖ не разработан.
Очень перспективным направлением исследований в онкологии вообще и, в частности при РМЖ, является разработка методов мониторинга пролиферативных процессов в опухоли в процессе лечения, что позволяет быстро и точно оценить реакцию опухоли на лечение, тем самым прогнозируя его эффективность. Методы, традиционно применяемые для оценки пролиферативной активности (подсчёт митотического индекса при гистологическом исследовании, проточная цитометрия, определение индекса метки), требуют производства биопсии, что не удобно для мониторинга.
Оценка активности опухоли in vivo в клинических условиях возможна несколькими методами, каждый из которых по своей сути является биохимическим исследованием, проводимым в организме пациента. Во-первых, это магнитно-резонансное исследование, включающее, в том числе и оценкусинтеза фосфорных соединений в опухоли (Negenbank W., 1992; van Dalen A. et al., 1992; Knopp M.V. et al., 1994; Twelves C.J. et al., 1994; Abraham D.C et al., 1996). Во-вторых, это позитрон-эмиссионная томография c применением 18-фтордезоксиглюкозы (Chaiken L. et al., 1993; Wahl R.L. et al., 1993; Wells P. et al., 1996). По нашему мнению, с такой же целью перспективно изучение интенсивности захвата 32Р опухолью.
Смысл изучения факторов прогноза состоит не в том, чтобы точно предсказать день смерти пациента. Изучение факторов прогноза — это скорее изучение механизмов развития болезни, позволяющее наиболее эффективно на неё воздействовать. Всё вышеизложенное позволяет утверждать, что совместный анализ факторов прогноза и вариантов лечения при РМЖ является важным и перспективным.
Цель исследования: изучить набор факторов прогноза течения РМЖ I — III стадий в комплексе с анализом местного и системного лечения.
Задачи исследования:
1. Оценить влияние временных факторов (возраста, репродуктивного статуса, момента операции по отношению к фазе овариально-менструального цикла) на течение болезни и эффективность лечения.
2. Оценить влияние клинико-морфологических характеристик размеров опухоли, её локализации, формы роста и степени местно-регионарного распространения на течение болезни и эффективность лечения.
3. Оценить влияние гистологических характеристик опухоли на течение болезни и эффективность лечения.
4. Оценить влияние характеристик опухолевых клеток, полученных при проточной цитометрии, на течение болезни и эффективность лечения.
5. Оценить влияние уровней РЭ и РП в первичной опухоли на течение болезни и эффективность лечения.
6. Разработать метод внутриопухолевой бета-радиометрии, оценить его безопасность. Изучить возможность использования метода внутриопухолевой бета-радиометрии для прогнозирования течения РМЖ, оценки операбельности РМЖ III стадии, оценки эффективности консервативного лечения РМЖ.
7. Оценить влияние основных лечебных воздействий (операций, эндокринной терапии, химиотерапии) на течение болезни.
Научная новизна. Нами разработан новый метод исследования опухоли: метод внутриопухолевой бета-радиометрии, позволяющий измерять истинные величины относительного накопления 32Р в опухоли. На его основе разработаны новые методы: прогнозирования течения РМЖ, оценки эффективности консервативного лечения РМЖ, оценки операбельности РМЖ III стадии.
Изучено влияние совокупности независимых и взаимно связанных клинических, морфологических, биохимических, радионуклидных факторов прогноза на показатели выживаемости больных РМЖ I — III стадий в условиях проведения местного и системного лечения.
Научно-практическая значимость. Показано неблагоприятное влияние возраста до 40 лет на течение РМЖ. Продемонстрирована низкая эффективность адъювантной химиотерапии у больных, находящихся в менопаузе.
Количественно оценено влияние локализации и размера первичной опу-холи, клинических симптомов вовлечения кожи в опухолевый процесс, формы роста опухоли, факта и степени поражения регионарных лимфатических узлов, гистологической формы рака и степени его злокачественности, присутствия опухолевых клеток в кровеносных и/или лимфатических сосудах, индекса плоидности и показателей пролиферативной активности опухолевых клеток, уровней РЭ и РП, уровня относительного накопления 32Р в опухоли на прогноз болезни и эффективность адъювантной терапии.
Предложены метод оценки эффективности консервативного лечения РМЖ и метод оценки операбельности РМЖ III стадии. Обнаружена возможная опасность выполнения органосохраняющей операции малого объёма (секторальной резекции молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией) и показан вероятный механизм ускорения течения болезни при её выполнении.
Апробация работы состоялась 1 июля 1997 года на совместной научной конференции с участием: хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы, хирургического отделения опухолей молочных желёз, хирургического отделения диагностики опухолей, лаборатории радиоизотопной диагностики, отдела патологической анатомии опухолей человека, лаборатории клинической цитологии, лаборатории клинической биохимии, отдела молекулярно-биологических и радиоизотопных методов исследования, отделения изучения новых противоопухолевых лекарств, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированных методов лечения злокачественных опухолей ОНЦ РАМН.
Основные положения диссертации представлены на: XVI-ом Международном противораковом конгрессе в Нью-Дели, 1994;1-й Российской конференции по раку молочной железы, 1995, Москва; Российско-Британской встрече «Гормоны и рак» 5-8 июня 1996 г., Москва; 7-й Рабочей конференции EORTC по раку молочной железы, Бордо, 10-13 сентября 1996 г.; 1 съезде онкологов стран СНГ 3 — 6 декабря 1996, Москва.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 24 печатные работы.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 306 страницах машинописного текста, содержит 50 таблиц, 319 графиков и 7 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 10 глав с изложением результатов, заключительной главы и выводов. Список литературы включает 255 источников, в том числе 52 отечественных и 203 иностранных.
Содержание работы
Материалы и методы исследования. Нами анализированы сведения о 1756 больных раком молочной железы I, II и III стадий, получавших лечение в клиниках ОНЦ РАМН в 1979-1994 гг. Таблица 1 отражает распределение больных по системе TNM.
Таблица 1. Распределение больных (1756) по системе TNM.
|
N0 |
N1 |
N2 |
|
T1aN0M0 = 29 |
T1aN1M0 = 5 |
T1aN2M0 = 0 |
|
T1bN0M0 = 122 |
T1bN1M0 = 47 |
T1bN2M0 = 0 |
|
T1cN0M0 = 415 |
T1c N1M0 = 208 |
T1cN2M0 = 11 |
|
T2N0M0 = 379 |
T2N1M0 = 257 |
T2N2M0 = 32 |
|
T3N0M0 = 13 |
T3N1M0 = 38 |
T3N2M0 = 18 |
|
T4a,b,cN0M0 = 24 |
T4a,b,cN1M0 = 65 |
T4a,b,cN2M0 = 93 |
Лечение РМЖ T1-2N0-1M0 начиналось с оперативного лечения. Больным РМЖ T1-2N2M0 и T3-4N0-2M0 лечение начиналось с химиотерапии или лучевой терапии, или с химиолучевой терапии. Абсолютное большинство больных было переведено в операбельное состояние и им была произведена радикальная операция. В дальнейшем проводилась адъювантная химиотерапия, больные с рецепторопозитивными опухолями получали ещё и адъювантную эндокринную терапию. 32 больные РМЖ I — III стадий получали лучевую терапию по радикальной программе. Лечение дополнялось эндокринной терапией или сочетанием эндокринной и химиотерапии.
Гистологические исследования, проточная ДНК-цитометрия, определение уровней РЭ и РП производились в лабораториях: патологической анатомии, клинической цитологии (в.н.с. В.Н. Богатыревым), клинической биохимии НИИКО ОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.
Определение относительного накопления радионуклида (32Р) в опухоли (ОНРОп) осуществлялось с помощью игловидного полупроводникового бета-детектора. Оригинальная аппаратура была разработана и представлена нам для испытаний сотрудниками Физико-технического института им. А.Ф.Иоффе РАН. Разработка метода внутритканевой бета-радиометрии и сами исследования производились автором. Перед нами стояли следующие методические задачи: 1) стандартизация пространственного соотношения опухоли и бета-детектора, 2) выбор минимальной величины радиоактивности, позволяющей производить внутритканевую бета-радиометрию, 3) выбор временного интервала между введением радионуклида и бета-радиометрией, 4) оценка адекватности внутритканевой бета-радиометрии in vivo в сравнении с бета-радиометрией, осуществляемой на операционном материале, 5) анализ осложнений метода.
При внутритканевом расположении бета-детектора абсолютное большинство импульсов регистрируется от тканей, располагающихся в пределах 3 мм (средняя длина пробега бета-частицы в тканях) от детектора. В качестве решения проблемы стандартизации пространственного соотношения опухоли и бета-детектора мы избрали внутриопухолевое расположение бета-детектора, а именно — центр опухоли. Таким образом исключаются вопросы, связанные с фиксацией расстояния от устройства, регистрирующего импульсы, до поверхности опухоли и трудности идентификации самой поверхности.
По нашим данным внутриопухолевая бета-радиометрия обеспечивает оптимальные пространственные соотношения бета-детектора и опухолевой ткани, что позволяет измерять истинные величины относительного накопления 32Р. Метод не провоцирует ускоренное развитие опухоли, его применение возможно без выполнения операции, то есть in vivo, для него не свойственно развитие осложнений местного или общего характера. Выполнение внутриопухолевой бета-радиометрии возможно с использованием 32Р с величиной радиоактивности в диапазоне 37 — 185 кБк/кг во временном интервале от 2 до 170 часов после введения радионуклида. ОНРОп вычислялось в процентах относительно накопления 32Р в нормальной ткани молочной железы.
В таблице 2 приводятся сведения о наиболее важных из анализированных факторов прогноза и числе больных, включённых в анализ.
Вычисление и сравнение достоверности различий средних величин, сравнение достоверности различий частот событий (с использованием t-критерия по Стьюденту) производились с помощью пакета программ для компьютерного анализа SAS. Вычисление показателей выживаемости больных методом построения таблиц дожития по Kaplan E.L. & Meier P. (1958) и сравнение
Таблица 2. Основные анализируемые факторы.
Фактор
Число
больных
Возраст
1750
Репродуктивный статус
1689
Фаза овариально-менструального цикла в день операции
329
Максимальный размер опухоли
1569
Отёк кожи молочной железы (есть — нет)
737
Поражение лимфатических узлов (N0 — N1 — N2)
1505
Число поражённых лимфатических узлов
686
Неравномерное распределение радионуклида в костях (есть — нет)
704
Гистологическая форма рака
1725
Степень злокачественности протокового рака
720
Опухолевые клетки в сосудах (есть — нет)
1151
Индекс плоидности
268
Индекс пролиферативной активности, S-фаза
212
Уровень РЭ
1648
Уровень РП
1597
Исходное относительное накопление 32Р в опухоли
130
Относительное накопление 32Р в опухоли после лечения
62
Вид оперативного вмешательства
1660
Адъювантная эндокринная терапия тамоксифеном
409
Интенсивность дозы химиопрепаратов (тиофосфамид, циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил, винкристин, доксорубицин)
435
достоверности различий этих показателей с помощью теста log rank производились с помощью программы Survival, представ ленной отделом статистики Ракового центра МД Андерсон (США). Многофакторный анализ проводился путём Баесовской процедуры с помощью пакета программ для компьютерного анализа SAS. При этом событием считался факт появления рецидива болезни или смерти за период 10 лет.
Результаты проведённых исследований.
Влияние возраста на течение РМЖ I — III стадий анализировалось путём сравнения безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ) больных в шести возрастных группах: 1) 20 — 29 лет, 2) 30 — 39 лет, 3) 40 — 49 лет, 4) 50 — 59 лет, 5) 60 — 69 лет, 6)>= 70 лет. Отмечено относительное ухудшение течения болезни в 1 и 2 группах, БРВ больных 2-й группы статистически значимо ниже, чем больных 3 (р=0,00062) и 4 групп (р=0,00521). Частично столь сильное влияние возраста на прогноз объясняется более частым поражением регионарных лимфатических узлов у больных молодого возраста: в 1-й группе -74%, во 2-й — 54% против 32 — 47% в остальных возрастных группах.
При многофакторном анализе самыми значимыми признаками оказались клинико-морфологические характеристики местнорегионарного распространения опухоли: показатели “T”, “N” и число поражённых лимфатических узлов; далее по мере убывания значимости признака следовали: уровень РП, возраст, адъювантная терапия, уровень РЭ и гистологическая форма рака.
Размер опухоли изучен у 1756 больных. Наиболее демонстративно влияние максимального размера опухоли на результаты лечения прослеживается у больных без поражения регионарных лимфатических узлов. 5-летняя БРВ и 10-летняя БРВ больных РМЖ T1aN0M0 (размер опухоли до 0,5 см включительно) составили 93+/-5% и 93+/- 5%, T1bN0M0 (размер опухоли от 0,6 до1,0 см) — 87+/-3% и 78+/-5%, T1cN0M0 (размер опухоли от 1,1 до 2,0 см) — 84+/-2% и 76+/-3%, T2N0M0 (размер опухоли от 2,1 до 5,0 см) — 76+/-2% и 58+/-4%, T3N0M0 (размер опухоли >5,0 см) — 83+/-11% и 69+/-16% соответственно. Статистически достоверны различия при сравнении групп больных РМЖ: T1aN0M0 и T2N0M0 (р = 0,006568), T1bN0M0 и T2N0M0 (р = 0,01214); T1сN0M0 и T2N0M0 (р = 0,0011).
5-летняя ОВ и 10-летняя ОВ больных РМЖ T1aN0M0 составили 92+/-6% и 92+/- 6%, T1bN0M0 — 89+/-3% и 83+/-5%, T1cN0M0 — 94+/-1% и 85+/-3%, T2N0M0 — 87+/-2% и 69+/-4%, T3N0M0 (размер опухоли >5,0 см) — 83+/-11% и 66+/-17% соответственно. Статистически достоверны различия при сравнении групп больных, имеющих РМЖ: T1aN0M0 и T2N0M0 (р = 0,04643); T1сN0M0 и T2N0M0 (р = 0,00018).
Из 202 больных, имевших клинические симптомы местного распространения первичной опухоли, самым частым был отёк кожи (156 больных). У больных, имеющих поражение лимфатических узлов, соответствующее N1, отёк кожи, даже если он ограничен ареолой, существенно ухудшает БРВ и ОВ. Различия БРВ и ОВ между группами больных с отёком только ареолы, с одной стороны, и отёком <1/2 поверхности кожи железы, с другой стороны, статистически не значимы. Различия в показателях БРВ больных без отёка кожи значимы по сравнению с больными, имевшими отёк ареолы (р=0,000044), и по сравнению с больными, имевшими отёк, занимающий <1/2 поверхности кожи (р=0,000015). Различия ОВ при сравнении с больными первой группы также были статистически значимы, р= 0,000278 и р=0,0000056, соответственно.
Влияние степени поражения регионарных лимфатических узлов на течение РМЖ демонстрируют графики 1 и 2, где представлены данные о БРВ и ОВ 1505 больных с первичными опухолями, соответствующими Т1-Т2. Первую группу составили 945 больных РМЖ T1-2N0M0. Во вторую группу включены 517 больных РМЖ T1-2N1M0. Третью группу составили 43 больные РМЖ T1-2N2M0. Очевидны влияние поражения лимфатических узлов и влияние степени их поражения на течение болезни. Различия БРВ и ОВ между всеми группами статистически значимы (р<0,05).
Самой частой гистологической формой РМЖ был протоковый рак (70%), следующим по частоте — дольковый рак (12%), редкие формы, отличающиеся относительно доброкачественным течением (слизистый, папиллярный, медуллярный и тубулярный), составили 8%. У 836 больных РМЖ Т1-2N0М0 оценено влияние гистологической формы на течение болезни.
Графики 3 и 4 демонстрируют отдалённые результаты лечения этих больных. Показатели БРВ и ОВ больных, имевших протоковый рак и дольковый рак статистически значимо не отличались. БРВ была лучшей у объединённой группы больных с редкими формами рака (по сравнению с группой больных протоковым раком р=0,04053, по сравнению с группой больных дольковым раком р=0,06945). Различия ОВ между сравниваемыми тремя группами не были статистически значимы, хотя наблюдалась выраженная тенденция к более высоким показателям ОВ больных РМЖ с редкими формами по сравнению с больными протоковым раком (р=0,0669).
У больных РМЖ T1-2N0M0 с морфологической формой протокового рака в 7% случаев наблюдались опухолевые клетки в кровеносных или лимфатических сосудах. Этот морфологический признак статистически значимо ухудшал показатели БРВ (р=0,0267) и ОВ (р=0,00460) больных.
Степень злокачественности опухоли определена у 720 больных, в 109 случаях (15%) наблюдалась 1-я, в 502 (70%) — 2-я и в 109 (15%) — 3-я степени злокачественности. У 322 больных РМЖ T1-2N0M0 с изученной степенью злокачественности анализировано её влияние на течение болезни. В группе больных с 1 степенью злокачественности рака наблюдались самые высокие показатели БРВ, различия были статистически значимы по сравнению с группой больных, имевших РМЖ 2 степени злокачественности (р=0,007923), и по сравнению с группой больных, имевших РМЖ 3 степени злокачественности (р=0,03888). Показатели ОВ так же были лучшими у больных с 1 степенью злокачественности РМЖ, различия статистически значимы при сравнении с группой больных, имевших опухоли 2 степени злокачественности (р=0,0238).
Индекс ДНК-плоидности (ИПл) определён у 268 больных РМЖ I — III стадий, из них в 27% случаев наблюдались диплоидные опухоли. Доля диплоидных опухолей снижалась с повышением степени местно-регионарного распространения болезни: при раке T1N0M0 доля диплоидных опухолей составила 41%, при раке T2N0M0 — 34%, при раке T1-2N1M0 — 25%, при раке T3-4N0-2M0 и T1-2N2M0 — 15%.
С другой стороны, для анеуплоидных опухолей характерна гораздо большая частота метастатического поражения регионарных лимфатических узлов. У больных, имевших анеуплоидные не тетраплоидные опухоли, частота поражения лимфатических узлов была в 1,5 раза выше (р<0,05), а у больных с многоклоновыми опухолями — в 2,0 раза выше (р<0,05) по сравнению с больными, имевшими диплоидные опухоли.
Оценка влияния плоидности опухолевых клеток на общую выживаемость больных без учёта стадий рака представлена на графике 5. Выделены четыре группы больных с опухолями, имеющими различные значения ИПл: 1) с диплоидными опухолями, ИПл = 1,0; 2) с тетраплоидными опухолями, ИПл в интервале 1,85 — 2,15; 3) с анеуплоидными опухолями при ИПл в интервале 1,1 — 1,84 и <1,0; 4) с многоклоновыми анеуплоидными опухолями, то есть с опухолями, имеющими 2 и более клонов клеток с ИПл не равным 1,0.
У больных 1 и 2 групп отмечалось относительно доброкачественное течение болезни, показатели ОВ каждой из этих двух групп статистически значимо отличались от соответствующих показателей каждой из групп 3 — 4 (p<0,005 для показателей больных 1 группы и p<0,05 для показателей больных 2-й группы). ОВ больных с многоклоновыми анеуплоидными опухолями (4 группа) была наихудшей и отличалась не только от соответствующих показателей больных 1 и 2 группы, но также и от ОВ больных 3 группы (р<0,05).
При РМЖ T1-2N0M0 у 41 (37%) больной наблюдались диплоидные и у 71 (63%) больной — анеуплоидные опухоли, в том числе у 8 (7%) больных — тетраплоидные опухоли. Кривые БРВ и ОВ сравниваемых групп представлены на графиках 6 и 7. Течение болезни у больных с диплоидными опухолями относительно доброкачественно, показатели БРВ и ОВ этой группы больных статистически значимо выше, чем больных с анеуплоидными не тетраплоидными опухолями (р=0,000864 для БРВ и р=0,01799 для ОВ).
При многофакторном анализе прогностических признаков у больных РМЖ без поражения регионарных лимфатических узлов (рисунок 1) Ипл оказался самым сильным фактором прогноза.
Графики 8 и 9 демонстрируют возможности разделения больных РМЖ T1-2N0M0с одновременным учётом плоидности и индекса пролиферативной активности (ИПА) опухолевых клеток, на графиках представлены следующие группы: 1) с диплоидными опухолями и ИПА не более 30%; 2) с анеуплоидными не тетраплоидными опухолями и ИПА не более 30%; 3) с анеуплоидными не тетраплоидными опухолями и ИПА более 30%. У больных 1-й группы наблюдается доброкачественное течение болезни, с высокими показателями БРВ и ОВ. У больных 3-й группы процесс рецидивирования болезни идёт очень бурно, 3-летняя БРВ составляет лишь 61%, 5-летняя — 43%, 10-летняя — 29%. Показатели больных 2-й группы занимают промежуточное положение между 1-й и 3-й группами. Достоверность различий БРВ: между 1 и 2 группами — р=0,07344, между 1 и 3 группами — р=0,000095, между 2 и 3 группами — р=0,02002. Достоверность различий ОВ: между 1 и 2 группами — р=0,3722, между 1 и 3 группами — р=0,000902, между 2 и 3 группами — р=0,01598.
Для оценки влияния уровня РЭ в опухоли на течение болезни сравнивались показатели БРВ и ОВ больных РМЖ T1-2N0M0 с различными уровнями РЭ, не получавших никакой адъювантной терапии. Количество больных в анализируемых группах представлено на графиках 10 и 11.
Кривые БРВ и ОВ больных с РЭ- (РЭ<10,0 фмоль\мг белка) опухолями и с РЭ+ (РЭ>=10,0 фмоль\мг белка) опухолями проходят идентично, не имея статистически значимых различий. Таким образом, очевидно отсутствие самостоятельного влияния уровня РЭ в опухоли на течение болезни.
БРВ и ОВ больных РМЖ T1-2N0M0, не получавших системной терапии, отличаются в зависимости от уровня РП: у больных с РП+ (РП>=10,0 фмоль\мг белка) опухолями эти показатели статистически значимо выше, чем у больных с РП- (РП<10,0 фмоль\мг белка) опухолями (смотри графики 12 и 13).
Как видно из рисунка 2, в условиях отсутствия адъювантной терапии значимость уровня РЭ существенно ниже, чем значимость уровня РП и других факторов прогноза.
При проведении адъювантной системной терапии прогностическое значение уровней РЭ и РП резко возрастает. Как видно из рисунка 3, в условиях проведения адъювантной терапии значимость уровня РЭ уже превышает значимость гистологической формы, а значимость уровня РП приближается к значимости таких сильных факторов прогноза как число поражённых лимфатических узлов, показатели “N” и ”T”.
У 130 больных РМЖ до начала противоопухолевого лечения определялось исходное ОНРОп (ОНРОп1), ОНРОп в остаточной после консервативного лечения опухоли (ОНРОп2) определено у 62 больных РМЖ. Средние значения ОНРОп1 составили 1477 +/-174 %, ОНРОп2 — 486+/-81% (Р<0,01).
У больных РМЖ T1-2N0-1M0 с низким уровнем ОНРОп1 показатели БРВ и ОВ превышают таковые больных со средним и высоким уровнями ОНРОп1 (графики 14 и 15). Различия БРВ наиболее значительны и статистически значимы (р=0,03338), различия ОВ имеют характер тенденции (р=0,06091).
При многофакторном анализе влияние уровня ОНРОп1 на прогноз также оказывается весьма значительным, уступая только критерию “Т” и обходя такие признаки, как гистологическая форма, критерий “N”, число поражённых лимфатических узлов и уровни РЭ и РП.
Возможность оценки эффекта с использованием определения ОНРОп2 изучена у 33 больных РМЖ I — III стадий. Они получали консервативное лечение (лучевое, химиотерапевтическое, эндокринное, комплексное) в различных вариантах в качестве предоперационного или самостоятельного лечения. У всех был достигнут эффект, который первоначально оценивался как частичный или стабилизация. Этим больным производилось определение ОНРОп2, затем они были прослежены 1-6 месяцев и по результатам течения болезни за этот интервал времени была произведена повторная оценка эффекта по критериям ВОЗ.
Таблица 3. Уровень ОНРОп2 и последующий эффект
противоопухолевой терапии.
|
Группы больных |
Число больных |
ОНРОп2 в %, M +/- m |
|
1. С полным эффектом |
16 |
103 +/- 13 |
|
2. С частичным эффектом |
9 |
269 +/- 36 |
|
3. Со стабилизацией |
4 |
580 +/- 260 |
|
4. С прогрессированием |
4 |
3138 +/- 843 |
Примечание: различия не значимы при сравнении 2 группы с 3 группой, при сравнении всех других групп между собой различия статистически значимы, р<0,01.
Уровень ОНРОп2 в анализируемых группах больных (смотри таблицу 3) хорошо коррелировал с наступившим в последующем эффектом: у больных с низким ОНРОп2 (с уровнем включения 32Р в опухоль практически равным уровню включения 32Р в нормальную ткань) в последующем наступил полный эффект, а у больных с высоким уровнем ОНРОп2, превышающим накопление радионуклида в нормальной ткани в среднем в 30 раз, наблюдалось прогрессирование опухоли. Наряду с этим при средних величинах ОНРОп2 наблюдались истинные состояния стабилизации и частичного эффекта.
С целью оценки операбельности РМЖ T3-4N0-2M0+ T1-2N2M0 после проведения предоперационной терапии ОНРОп2 определено у 40 больных. Все больные имели частичный эффект или стабилизацию, были прооперированы и получали адъювантную системную терапию. В последующем больные прослежены, процесс развития местно-регионарного рецидива оценён с помощью построения кривых выживаемости без местно-регионарного рецидива актуариальным методом в группах больных с разным уровнем ОНРОп2 (смотри график 16). Очевидно, что у больных с относительно высоким уровнем ОНРОп2 вероятность быстрого развития местнорегионарного рецидива значительно выше, чем у больных с низким уровнем ОНРОп2 (P<0,02).
Нами анализируются 5 операций, в том числе 3 варианта радикальных мастэктомий и 2 варианта органосохраняющих операций. К первым относятся: радикальная мастэктомия по Halsted, радикальная мастэктомия с сохранением большой грудной мышцы (модифицированная радикальная мастэктомия по Patey) радикальная мастэктомия с сохранением обеих грудных мышц (модифицированная радикальная мастэктомия по Madden).
Из органосохраняющих операций выполнялись: радикальная резекция (165 больных) и секторальная резекция с подмышечной лимфаденэктомией (101 больная). Основные особенности последней операции по сравнению с радикальной резекцией состоят в следующем: удаляется меньший объём ткани молочной железы (сектор ткани с линией резекции не менее, чем 1,5 см от края опухоли), лимфаденэктомия выполняется из отдельного разреза, то есть операция не является моноблочной. Объём удаляемой регионарной клетчатки такой же, как и при радикальной резекции.
Не наблюдалось статистически значимых различий показателей выживаемости в зависимости от варианта радикальных мастэктомий в стратификационных группах: a) T1-2N0M0,b) T1-2N1M0 и c)T3-4N0-2M0+ T1-2N2M0.
На графике 17 представлено сравнение результатов оперативного лечения больных РМЖ T1N0M0. 394 больным были выполнены радикальные мастэктомии (1-я группа), 91 больной — радикальная резекция (2-я группа) и 60 больным — секторальная резекция с подмышечной лимфаденэктомией (3-я группа). Результаты лечения по показателям БРВ и ОВ близки при сравнении между собой 1-й и 2-й групп больных. Показатели БРВ больных 3-й группы значительно хуже, чем больных 1-й группы (р=0,007015) и больных 2-й группы (р=0,01079); различия ОВ статистически не значимы.
У больных РМЖ T2N0M0 аналогичное сравнение отдалённых результатов оперативного лечения демонстрирует график 18. Первую группу составили 323 больных, перенесших радикальные мастэктомии, вторую — 25 больных, перенесших РР и третью группу — 21 больная, перенесшая секторальную резекцию с подмышечной лимфаденэктомией. В группе больных, перенесших радикальную резекцию, наметилась выраженная тенденция к ухудшению показателей БРВ по сравнению с больными 1-й группы. Показатели БРВ больных 3-й группы статистически значимо ниже, чем у больных 1-й группы, различия с больными 2-й группы статистически не значимы. Показатели ОВ между группами больных существенно не отличались.
Одной из возможных причин, отягощающих течение болезни у больных, перенесших органосохраняющие операции, является значительно более частое обнаружение у них опухолевых клеток в лимфатических и/или кровеносных сосудах. Этот прогностически неблагоприятный признак, по-видимому, имеет ятрогенное происхождение, поскольку обнаруживается с нарастающей частотой по мере сокращения объёма иссекаемых тканей молочной железы или, другими словами, тем чаще, чем ближе к опухоли работает хирург (радикальные мастэктомии — 6%, радикальная резекция — 13%, секторальная резекция с подмышечной лимфаденэктомией — 17%).
У больных РМЖ T1-2N1M0, получавших эндокринную терапию тамоксифеном, наблюдались более высокие значения БРВ (р=0,04439) и ОВ (различия статистически не значимы), по сравнению с больными, не получавшими адъювантной системной терапии.
Адъювантная химиотерапия проводилась 435 больным в том числе: монохимиотерапия тиофосфамидом — 63, комбинированная химиотерапия по схеме CMF- 281, по модифицированной схеме Купера (VCMFP) — 13, по схеме CAF — 14, VCAF — 15, VAM -31, АС — 4, CMFAV — 5 и CMFA — 9 больным.
Показанием к проведению адъювантной химиотерапии считалось местное или регионарное, или местно-регионарное распространение опухоли (T3-4N0M0, T1-2N1-2M0, T3-4N1-2M0).
Осуществлялась рекомендованная адъювантная химиотерапия в большинстве случаев амбулаторно под наблюдением онколога по месту жительства. Вид, доза и режим химиотерапии зависели от слишком большого количества факторов: научных тематик отделений ОНЦ, точки зрения онколога по месту жительства, доступности рекомендованных препаратов, желания больной, объективной и субъективной переносимости химиотерапии и так далее … В итоге большинство больных не получили рекомендованное лечение в адекватных дозах в оптимальные сроки.
Оценка влияния адъювантной химиотерапии на течение болезни производилась, в частности, — с помощью сравнения кривых БРВ и ОВ больных, стратифицированных по степени распространённости опухоли и по интенсивности дозы препарата. Интенсивность дозы препаратов за период первых 6 месяцев, следующих после операции, вычислялась в миллиграммах на квадратный метр площади поверхности тела за неделю. Больные, получавшие анализируемый препарат, в зависимости от отношения полученной ими интенсивности дозы к расчётной интенсивности дозы разбивались на 3 группы: 1) с низкой интенсивностью дозы (менее 50% от расчётной), 2) со средней интенсивностью дозы (50 — 90% от расчётной) и 3) с нормальной интенсивностью дозы (больше 90% от расчётной).
Циклофосфан в составе различных схем химиотерапии получали 346 больных. Среди больных РМЖ T1-2N1M0 и РМЖ T3-4N0-2M0 + T1-2N2M0 наблюдались идентичные закономерности: химиотерапия, включавшая циклофосфан в низких дозах, не влияла на отдалённые результаты; у больных, получавших препарат в средних дозах, отмечено статистически значимое повышение показателей выживаемости; нормальные дозы препарата получало очень незначительное число больных.
Наблюдались тенденции к наличию прямой зависимости показателей выживаемости больных от интенсивности дозы тиофосфамида и метотрексата при проведении комбинированной химиотерапии. Не наблюдалось достоверных различий между группами больных, получавших химиотерапию, включающую 5-фторурацил и\или доксорубицин, в зависимости от интенсивности дозы этих препаратов.
Практические рекомендации. Объём операции при РМЖ I стадии может быть ограничен радикальной резекцией, эта операция требует дополнительной лучевой терапии. Эффективность такой комбинации не ниже, чем эффективность радикальной мастэктомии. При раке I, II стадий и, после эффективного предоперационного лечения рака III стадии, возможно выполнение любого варианта радикальной мастэктомии, в том числе с сохранением большой грудной мышцы или обеих грудных мышц.
У больных РМЖ III стадии после предоперационного лечения, сопровождающегося частичным эффектом или стабилизацией, низкий уровень ОНРОп2 позволяет констатировать операбельное состояние. Высокий уровень ОНРОп2 в остаточной опухоли позволяет выделить группу неоперабельных больных с высокой вероятностью быстрого развития местнорегионарного рецидива. Такие пациенты нуждаются в дальнейшем проведении предоперационного лечения.
К факторам, отягощающим прогноз РМЖ и однозначно делающим необходимым проведение адъювантной системной терапии для профилактики прогрессирования данной болезни, по нашим наблюдениям можно отнести следующие.
Клинические: возраст меньше 40 лет, размер опухоли >5,0 см; признаки местного распространения первичной опухоли, относящиеся к Т4.
Гистологические: признаки местного распространения первичной опухоли, относящиеся к Т4; наличие опухолевых клеток в кровеносных и/или лимфатических сосудах, поражение лимфатических узлов.
Цитологические (по данным проточной ДНК-цитометрии): наличие в опухоли клонов анеуплоидных не тетраплоидных клеток, превышение 6% доли опухолевых клеток (вне зависимости от плоидности), находящихся в S-фазе.
Биохимические: уровень РП <10,0 фмоль/мг белка.
Радионуклидные: средний и высокий уровни относительного накопления 32Р в опухоли.
По нашему мнению необходимо проведение адъювантной системной терапии для профилактики прогрессирования данной болезни также при сочетании факторов: размере опухоли >0,5 см при дольковом раке или протоковом раке 2-3 степеней злокачественности.
В группу больных РМЖ с благоприятным прогнозом (около 90% 10-летней безрецидивной выживаемости без адъювантной терапии) можно отнести пациенток старше 40 лет со степенью распространённости опухоли, соответствующей T1-2N0M0, отсутствием опухолевых клеток в кровеносных и/или лимфатических сосудах, протоковым раком 1-й степени злокачественности, диплоидными или тетраплоидными клетками с низкой пролиферативной активностью (S-фаза <6%), с РП+ опухолью и низким уровнем относительного накопления 32Р в опухоли. Польза адъювантной системной терапии у этой категории больных для профилактики прогрессирования данной болезни спорна (адъювантный приём тамоксифена может быть предложен для профилактики второго РМЖ).
Для решения вопроса о проведении адъювантной эндокринной терапии необходимо учитывать уровни и РЭ, и РП. Присутствие РП в опухоли служит косвенным признаком функционирования РЭ и служит показанием для проведения эндокринной терапии у больных даже при РЭ- опухолях. С другой стороны, у больных с РЭ+ опухолями уровень РП=0 фмоль/мг белка говорит о нулевых шансах на эффективность эндокринной терапии, повышение уровня РП от 0,1 фмоль/мг белка и выше прямо пропорционально увеличивает шансы на успех.
Соблюдение доз и режима адъювантной химиотерапии необходимы для достижения эффекта. Снижение интенсивности дозы химиопрепаратов ниже 50% от расчётной не позволяет надеяться на повышение показателей выживаемости больных. Проведение адъювантной химиотерапии по схеме CMF у больных, находящихся в менопаузе, не эффективно, целесообразно применение других схем химиотерапии, например, схем, содержащих антрациклины.
Выводы.
1. Наши данные подтверждают большое влияние на течение рака молочной железы ряда известных клинических признаков: возраст до 40 лет — фактор плохого прогноза; размер первичной опухоли, симптомы её местного распространения и степень поражения регионарных лимфатических узлов являются очень сильными прогностическими признаками.
2. По нашим данным подтверждается возможность выделения с помощью гистологического исследования факторов относительно благоприятного прогноза: редкие формы рака (папиллярный, слизистый, тубулярный и медуллярный), 1-я степень злокачественности, отсутствие опухолевых клеток в кровеносных и/или лимфатических сосудах, отсутствие метастазов в лимфатических узлах.
3. Индекс плоидности (ДНК) клеток является важнейшей характеристикой опухоли, очень сильно влияющей на прогноз болезни. Для диплоидных и тетраплоидных опухолей характерны относительно редкое поражение регионарных лимфатических узлов (40-47% против 62-78% при анеуплоидных не тетраплоидных опухолях, р<0,05) и высокие показатели 10-летней общей выживаемости (82-86% против 48-21% при анеуплоидных не тетраплоидных опухолях, р<0,05).
4. Оценка интенсивности пролиферативных процессов в опухоли по доле клеток, составляющих S-фазу клеточного цикла, или по индексу пролиферативной активности позволяет дополнительно дифференцировать быстро протекающую болезнь от медленно протекающей как среди больных с диплоидными опухолями, так и среди больных с анеуплоидными не тетраплоидными опухолями.
5. По данным проточной ДНК-цитометрии основной массив больных ранним раком молочной железы (T1-2N0M0) удаётся разделить на три группы с различными отдалёнными результатами: а) больные с диплоидными опухолями и низкой пролиферативной активностью клеток — 10-летняя безрецидивная выживаемость равна 88%; b) больные с анеуплоидными не тетраплоидными опухолями и низкой пролиферативной активностью клеток — 10-летняя безрецидивная выживаемость равна 59%; c) больные с анеуплоидными не тетраплоидными опухолями и высокой пролиферативной активностью клеток — 10-летняя безрецидивная выживаемость равна 29%.
6. Уровень РЭ не является фактором прогноза у больных, не получающих адъювантной системной терапии. Уровень РП в опухоли — слабый фактор прогноза, у больных с РП- опухолями риск развития рецидива болезни в 1,3 раза выше, чем у больных с РП+ опухолями при отсутствии адъювантной системной терапии.
7. В условиях проведения адъювантной системной терапии прогностическое значение уровней РЭ и РП резко возрастает. Эндокринная терапия с применением тамоксифена наиболее эффективна у больных с РЭ+РП+ опухолями.
8. Нами разработан метод внутриопухолевой бета-радиометрии, он безопасен и даёт возможность измерять истинные величины относительного накопления 32Р в опухоли, имеющего прогностическое значение в различных клинических ситуациях: a) низкий уровень исходного относительного накопления 32Р в опухоли позволяет выделить редко рецидивирующие опухоли; b) уровень относительного накопления 32Р в остаточной опухоли может быть использован как дополнительный фактор оценки эффективности консервативного лечения у больных, леченных с частичным эффектом и со стабилизацией (высокий уровень относительного накопления 32Р в опухоли означает наличие быстрорастущей опухоли и неэффективность лечения); с) у больных раком молочной железы III стадии, леченных с частичным эффектом или со стабилизацией, низкий уровень относительного накопления 32Р в остаточной опухоли позволяет констатировать операбельное состояние; высокий уровень относительного накопления 32Р в остаточной опухоли позволяет выделить группу больных в неоперабельном состоянии.
9. По нашим данным радикальные мастэктомии с сохранением большой грудной мышцы или обеих грудных мышц столь же эффективны, как и радикальная мастэктомия по Halsted. На нашем небольшом материале получено статистически значимое ухудшение показателей безрецидивной выживаемости больных раком молочной железы T1-2N0M0, перенесших секторальную резекцию с подмышечной лимфаденэктомией, по сравнению с больными, перенесшими радикальную мастэктомию в одном из её вариантов.
10. Эндокринная терапия с применением тамоксифена, производившаяся преимущественно у больных с РЭ+ опухолями, статистически значимо повышала безрецидивную выживаемость больных раком молочной железы.
11. Анализ расчёта интенсивности дозы показал, что при проведении адъювантной химиотерапии интенсивность дозы всех препаратов у большинства наших больных была снижена более, чем на 50% по отношению к расчётной интенсивности дозы. Интенсивность дозы циклофосфана достоверно влияет на показатели безрецидивной выживаемости и общей выживаемости больных раком молочной железы T1-2N1M0, T3-4N0-2M0 и T1-2N2M0. Адъювантная химиотерапия по схеме CMF у больных, находящихся в менопаузе, неэффективна вне зависимости от интенсивности дозы препаратов.
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1. Органосохраняющее лечение рака молочной железы: проблемы первых лет. (Соавторы: А.И.Барканов, И.В.Коптяева, К.П.Лактионов, И.Б.Морошкин, Н.В. Чхиквадзе). Тезисы Всесоюзного симпозиума «Скрининг в раннем выявлении опухолей репродуктивной системы и проведение органосохраняющего лечения. «.Л. 1991, 78 — 79.
2. Органосохраняющие операции при раке молочной железы. (Соавторы: А.И.Барканов, И.В.Коптяева, К.П.Лактионов, Н.В. Чхиквадзе). «Всесоюзная конференция. Органосохраняющие и реконструктивные операции в онкологии.» Томск, 1991,93 — 94.
3. Практическое использование определения относительного накопления 32Р в опухоли при раке молочной железы. (Соавторы: Р.И. Габуния, В.П. Годин, В.П. Летягин). Вопросы онкологии, 1992, 38, 8, 986 — 992.
4. Внутритканевая радиофосфорная диагностика опухолей молочной железы. (Соавторы: Р.И. Габуния, В.П. Годин, В.П. Летягин). Медицинская радиология, 1992, N7-8, 16 — 18.
5. Возможности диагностики, прогнозирования течения и коррекции лечения рака молочной железы с помощью внутритканевого радиофосфорного исследования. М.1992, 54 с.
6. Влияние метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, гистологической формы рака, уровня рецепторов эстрогенов и прогестерона на относительное накопление 32Р в опухоли при раке молочной железы. (Соавторы: Р.И. Габуния, В.П. Годин, В.П. Летягин, З.В. Кузьмина). Вестник ОНЦ АМН России, 1993, Приложение, 42 — 44.
7. Способ оценки эффективности консервативного лечения солидных злокачественных опухолей. (Соавторы: В.К.Ерёмин, В.П.Летягин, Е.Б.Полевая, Н.Б.Строкан, Д.В.Тархин). Патент РФ N 1776137. Зарегистрирован 15.03.93.
8. Способ оценки операбельности рака молочной железы III стадии. (Соавторы: В.К.Ерёмин, Н.Б.Строкан, Д.В.Тархин). Патент РФ N 1776138. Зарегистрирован 15.03.93.
9. Способ прогнозирования течения рака молочной железы III стадии. (Соавторы: В.К.Ерёмин, Н.Б.Строкан, Д.В.Тархин). Патент РФ N 1807773. Зарегистрирован 15.03.93.
10. Диагностическое устройство. (Соавторы: В.К.Еремин, Н.Б.Строкан, Д.В.Тархин). Патент Российской Федерации N2017453. Зарегистрирован 15.08.94.
11. Breast cancer (BC) course prognostication by means of intratissual beta-radiometry. (Соавторы: K.P.Lactionov, R.I.Gaboonia, V.P.Godin, S.V.Shiriaev). XVI-th Int. Cancer Congr New Delhi, 1994, PSBR5-07.
12. May be, the best breast conserving operation (BCO). (Соавторы: S.N.Blokhin, K.P.Lactionov, A.I.Barcanov, I.V.Coptiaeva). XVI-th Int. Cancer Congr. New Delhi, 1994, PSBR2-12.
13. Significance of the 32P incorporating level into residual tumor in breast cancer stage III patients for operability evaluation. (Соавторы: K.P.Lactionov, R.I.Gaboonia, V.P.Godin, S.V.Shiriaev) 19-th Cong. ESMO, Lisboa, 1994. Ann Oncology, 1994, 5, Suppl. 8, P84.
14. Прогнозирование течения рака молочной железы с помощью внутритканевой бета-радиометрии. (Соавторы: К.П.Лактионов, Р.И.Габуния, В.П.Годин, С.В.Ширяев). В Сб.: «Новое в лечении рака молочной железы» Вып.1, Воронеж,1995, 89.
15. Prognostic significance of the level of 32P uptaking by the tumor in breast cancer (BC) patients. (Соавторы: K.P.Lactionov, R.I.Gaboonia, V.P.Godin, S.V.Shiriaev). Sixth international congress on anti-cancer treatment Paris, 1996, Abst.449.
16. Significance of Some Morphological Signs for Treatment Results in Breast Cancer T1-2N0M0 Patients. (Соавторы: V.D.Ermilova, D.V.Repetiuk, I.Yu.Korotkih, G.V.Balakireva, M.Sh.Akhmetov, K.P.Laktionov, V.P.Letyagin).7-th EORTC breast cancer working conference. Bordeaux, September 10-13 1996. European J Cancer, 1996, v.32a, Suppl.2, 40, ref. PP-6 -13.
17. The levels of estrogen receptors (ER) and progesterone receptors (PR) and treatment results in breast cancer (BC) T1-2N0M0 patients. (Соавторы: N.E.Kushlinsky, D.V. Repetiuk, Z.V.Kuzmina, E.S.Gershtein, G.V.Balakireva, M.Sh.Akhmetov, K.P.Laktionov, V.P.Letyagin). 7-th EORTC breast cancer working conference. Bordeaux, September 10-13 1996. European J Cancer 1996, 32a, Suppl.2, p.40.
18. 32P Relative Uptaking by a Tumor (32PRUT) is a Factor of Prognosis in Breast Cancer (BC) Patients. (Соавторы: K.P. Laktionov, V.P. Letyagin, R.I. Gaboonia, V.P. Godin, S.V. Shiriaev). 7-th EORTC Breast Cancer Conference, Bordeaux, September 10-13 1996. European J Cancer 1996, 32a, Suppl.2, PP-6 14.
19. Проточная цитометрия при раке молочной железы T1-2N0M0: анализ 10-летних наблюдений. (Соавторы: В.Н.Богатырев, К.П.Лактионов, В.П.Летягин). 1 съезд онкологов стран СНГ 3 — 6 декабря 1996. Москва. Материалы съезда. Часть 2, 482 -483.
20. Значение некоторых морфологических признаков для результатов лечения больных раком молочной железы T1-2N0M0. (Соавторы: В.Д.Ермилова, Д.В.Репетюк, И.Ю.Коротких, Г.В.Балакирева, М.Ш.Ахметов, К.П.Лактионов, В.П.Летягин). 1 съезд онкологов стран СНГ 3 — 6 декабря 1996, Москва. Материалы съезда. Часть 2, 490 — 491.
21. Влияние уровня рецепторов эстрогенов (РЭ), рецепторов прогестерона (РП) на результаты лечения больных раком молочной железы T1-2N0M0. (Соавторы: Н.Е.Кушлинский, Д.В.Репетюк, З.В.Кузьмина, Е.С.Герштейн, Г.В.Балакирева, М.Ш.Ахметов, К.П.Лактионов, В.П.Летягин). 1 съезд онкологов стран СНГ 3 — 6 декабря 1996, Москва. Материалы съезда. Часть 2, 499-500.
22. Органосохраняющие операции при раке молочной железы I — II стадии. (Соавторы: К.П.Лактионов, А.И.Барканов, И.В.Коптяева, И.Ю.Коротких, С.Н.Блохин, Д.В.Репетюк, М.Ш.Ахметов). 1 съезд онкологов стран СНГ 3 — 6 декабря 1996. Москва. Материалы съезда. Часть 2, 500.
23. Относительное накопление 32Р опухолью как фактор прогноза у больных раком молочной железы. (Соавторы: К.П.Лактионов, Р.И. Габуния, В.П. Годин, В.П. Летягин, С.В. Ширяев). 1 съезд онкологов стран СНГ 3 — 6 декабря 1996. Москва. Материалы съезда. Часть 2, 511.
24. Косметический эффект органосохраняющих операций при раке молочной железы: больные удовлетворены чаще, чем врачи. (Соавторы: К.П.Лактионов, А.И.Барканов, И.В.Коптяева). Первый международный симпозиум по пластической и реконструктивной хирургии в онкологии. Москва, 19 — 21 марта 1997, 132.