Сокращения:
БРВ — безрецидивная выживаемость,
ИД — интенсивность дозы,
ОВ — общая выживаемость,
РМЖ — рак молочной железы,
РП — рецепторы прогестерона,
РЭ — рецепторы эстрогенов.
По данным статистических исследований РМЖ в России занимает первое место по темпу роста заболеваемости, так, если в 1980 г. заболеваемость РМЖ составляла 23 на 100 000, то в 1991 г. она возросла до 29 на 100 000 населения. РМЖ переместился на первое место по частоте среди других злокачественных опухолей женщин. В 1991 было зарегистрировано 31 936 вновь заболевших РМЖ. Наиболее часто болезнь выявляется в возрасте после 35 лет. По расчётам специалистов по статистике 3 % женщин на протяжении своей жизни заболеют раком молочной железы. В структуре онкологической заболеваемости женского населения России РМЖ стоит на 1 месте, составляя 18,0%, а в структуре смертности — на 2-ом — 14,5% (12, 13).
Течение РМЖ I — III стадий зависит от очень многих факторов. Наиболее изучено и очевидно влияние исходной степени распространённости опухоли на БРВ и ОВ. В качестве дополнительных к ним факторов прогноза в мировой литературе описывается около 75 клинических, рентгенологических, гистологических, гистохимических, цитологических, цитогенетических, биохимических, радионуклидных характеристик опухоли имеющих большее или меньшее отношение к влиянию на течение РМЖ.
Исследования 80-х годов отрицали негативное влияние относительно молодого возраста на скорость развития болезни, считалось, что неблагоприятное течение РМЖ в относительно молодом возраст полностью объясняется значительной степенью распространённости опухоли к моменту начала лечения (20). Однако в 90-х годах удалось показать с использованием многофакторного анализа самостоятельность относительно молодого возраста как неблагоприятного признака (160, 214).
Противоречивы сведения литературы о влиянии репродуктивного статуса на эффективность адъювантной эндокринной терапии и на эффективность адъювантной химиотерапии. На протяжении последних 10 — 15 лет в литературе бурно обсуждается вопрос о вероятном воздействии момента операции больных РМЖ по отношению к фазе овариально-менструального цикла. Число публикаций, описывающих такое влияние, равно числу публикаций его отрицающих.
Нет однозначных мнений в литературе даже по таким давно известным факторам прогноза как степень злокачественности и присутствие опухолевых клеток в лимфатических и/или кровеносных сосудах, прилежащих к опухоли; плоидность опухолевых клеток и интенсивность их пролиферации, уровни РЭ и РП в первичной опухоли. По-видимому, дополнительные сложности возникают в тех случаях, когда анализ влияния факторов прогноза проводится без учёта проведения адъювантной системной терапии и её интенсивности.
Очень перспективным направлением исследований в онкологии вообще и, в частности, при РМЖ, является разработка методов мониторинга пролиферативных процессов в опухоли в процессе лечения, что позволяет быстро и точно оценить реакцию опухоли на лечение, тем самым прогнозируя его эффективность. Методы, традиционно применяемые для оценки пролиферативной активности (подсчёт митотического индекса при гистологическом исследовании, проточная цитометрия, определение индекса метки), требуют производства биопсии, что, как правило, не удобно для мониторинга.
Оценка активности опухоли in vivo возможна различными методами, каждый из которых по своей сути является биохимическим исследованием, проводимым в организме пациента. Во-первых, это магнитно-резонансное исследование, включающее, в том числе и оценкусинтеза фосфорных соединений в опухоли (186, 150, 84, 240, 55). Во-вторых, это разработанный экспериментально в отделе молекулярно-биологических и радиоизотопных методов исследований (руководитель — проф. А.С.Ягубов) ОНЦ РАМН метод, основанный на регистрации динамики гамма-радиоактивности опухоли, после введения животным дезоксиуридина, меченного изотопами I. В-третьих, это позитрон-эмиссионная томография c применением 18-фтордезоксиглюкозы (78, 247, 249). По нашему мнению. с такой же целью перспективно изучение интенсивности захвата 32Р опухолью.
Цель исследования: изучить набор факторов прогноза течения РМЖ I — III стадий в комплексе с анализом местного и системного лечения.
Задачи:
1. Оценить влияние временных факторов (возраста, репродуктивного статуса, момента операции по отношению к фазе овариально-менструального цикла) на течение болезни и эффективность лечения.
2. Оценить влияние клинико-морфологических характеристик размеров опухоли, её локализации, формы роста и степени местно-регионарного распространения на течение болезни и эффективность лечения.
3. Оценить влияние гистологических характеристик опухоли на течение болезни и эффективность лечения.
4. Оценить влияние характеристик опухолевых клеток, полученных при проточной цитометрии, на течение болезни и эффективность лечения.
5. Оценить влияние уровней РЭ и РП в первичной опухоли на течение болезни и эффективность лечения.
6. Разработать метод внутриопухолевой бета-радиометрии, оценить его безопасность. Изучить возможность использования метода внутриопухолевой бета-радиометрии для прогнозирования течения РМЖ, оценки операбельности РМЖ III стадии, оценки эффективности консервативного лечения РМЖ.
7. Оценить влияние основных лечебных воздействий (операций, эндокринной терапии, химиотерапии) на течение болезни.
Научная новизна. Нами разработан новый метод исследования опухоли: метод внутриопухолевой бета-радиометрии, позволяющий измерять истинные величины относительного накопления 32Р в опухоли. На его основе разработаны новые методы: прогнозирования течения РМЖ, оценки эффективности консервативного лечения РМЖ, оценки операбельности РМЖ III стадии.
Изучено влияние совокупности независимых и взаимно связанных клинических, морфологических, биохимических, радионуклидных факторов прогноза на показатели выживаемости больных РМЖ I — III стадий в условиях проведения местного и системного лечения.
Научно-практическая значимость. Показано неблагоприятное влияние возраста до 40 лет на течение РМЖ. Продемонстрирована низкая эффективность адъювантной химиотерапии у больных, находящихся в менопаузе.
Количественно оценено влияние локализации и размера первичной опухоли, клинических симптомов вовлечения кожи в опухолевый процесс, формы роста опухоли, факта и степени поражения регионарных лимфатических узлов, гистологической формы рака и степени его злокачественности, присутствия опухолевых клеток в кровеносных и/или лимфатических сосудах, индекса плоидности и показателей пролиферативной активности опухолевых клеток, уровней РЭ и РП, уровня относительного накопления 32Р в опухоли на прогноз болезни и эффективность адъювантной терапии.
Предложены метод оценки эффективности консервативного лечения РМЖ и метод оценки операбельности РМЖ III стадии. Обнаружена возможная опасность выполнения органосохраняющей операции малого объёма (секторальной резекции молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией) и показан вероятный механизм ускорения течения болезни при её выполнении.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 306 страницах машинописного текста, содержит 50 таблиц, 319 графиков и 7 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 10 глав с изложением результатов, заключительной главы и выводов.
Список литературы включает 255 источников, в том числе 52 отечественных и 203 иностранных.